Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване

етика

Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини

Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове

Следвай ни в:

Патогенеза на алкохолно чернодробно заболяване

Непропорцията NAD/NADH е отговорна за множество метаболитни нарушения, които се наблюдават при хронична консумация на алкохол и които засягат главно въглехидрати, липиди и някои стероидни хормони. Редокс дисбалансът благоприятства повишеното образуване на лактат от пирувата, което може да доведе до лактатна ацидоза или хиперурикемия поради намеса на лактат в екскрецията на пикочна киселина. Повишеният NADH също пречи на глюконеогенезата от аминокиселини, което може да обясни хипогликемията при някои алкохолици. Редокс дисбалансът също така инхибира окисляването на мастни киселини и благоприятства производството на глицерофосфат, двата компонента, необходими за синтеза на триглицериди, чието натрупване води до стеатоза.

В различни епидемиологични проучвания само относително малка част от алкохолиците имат тежко увреждане на черния дроб, въпреки продължителността и степента на прием на алкохол, подобна на тази на алкохолиците без нараняване. Следователно следва, че освен хроничната консумация на алкохол трябва да има и други фактори, които влияят върху развитието на чернодробни лезии (Таблица 1). Сред изследваните фактори е установено, че полът, хранителният статус и връзката с инфекцията от вируса на хепатит С могат да окажат влияние.

Алкохолни чернодробни увреждания

Широк спектър от морфологични изменения могат да се наблюдават при хронични алкохолици, някои от които са известни от години, като стеатоза, алкохолен хепатит и цироза и други, които са били признати по-скоро, като фиброза и хроничен алкохолен хепатит (фиг. 1) . Точна диагноза за вида алкохолно увреждане на черния дроб може да бъде установена само чрез чернодробна биопсия, тъй като няма връзка между клиничните прояви и морфологичния анализ. Освен това в много случаи няколко от тези наранявания могат да съществуват едновременно.

Фиг. 1. Диаграма на прогресията на алкохолното чернодробно заболяване.

Отлагането на мазнини в цитоплазмата на хепатоцитите е най-честата лезия и се наблюдава в по-голяма или по-малка степен при повечето алкохолици като единична лезия или придружаваща други по-сериозни изменения. Стеатозата е следствие от промени в липидния метаболизъм, причинени от алкохол, и се характеризира с отлагането на мастни вакуоли с различни размери в хепатоцитите, които се обединяват, образувайки голяма безмембранна вакуола, която заема цялата цитоплазма и измества ядрото към периферията на клетката (фиг. 2). Понякога се свързва с увреждане на клетките и възниква възпалителна реакция с участието на лимфоцити и макрофаги, съставляващи липогрануломи. Стеатозата е за предпочитане разположена в центролобуларните области, въпреки че може да се разпространи в цялата лобула.

Фиг. 2. Чернодробна стеатоза. Наличие на големи мастни вакуоли в цитоплазмата на хепатоцитите, които придвижват ядрото към периферията.

Алкохолната микровезикуларна стеатоза е специална форма на стеатоза, характеризираща се с наличието на множество малки мастни вакуоли в цитоплазмата, които обикновено не изместват ядрото. Тази лезия се разпределя в хепатоцитите, разположени около централната вена и често се свързва с алкохолен хепатит или холестаза.

Изолираната чернодробна стеатоза обикновено протича безсимптомно и се проявява само като мека и безболезнена хепатомегалия, която намалява след няколко дни на въздържание. Биологичните тестове са неспецифични, като най-постоянното е повишаване на гама-глутамил трансферазата и малко увеличение на трансаминазите. Коремната ехография показва увеличен черен дроб с много ярка структура. Случаите на масивна стеатоза могат да се проявят с прояви на тежка чернодробна недостатъчност, с намалено протромбиново време и чернодробна енцефалопатия. Когато стеатозата е свързана с други по-напреднали лезии като фиброза, алкохолен хепатит или цироза, преобладаващите клинични прояви са тези на тези лезии.

Алкохолната микровезикуларна стеатоза често се свързва с големи вакуолни стеатози и алкохолни лезии. Клиничните прояви са неспецифични, като астения, анорексия, гадене, повръщане и, понякога, коремна болка. Хепатомегалията е постоянна и жълтеница честа. Повишаването на серумните концентрации на холестерол и триглицериди също е практически постоянно. В половината от случаите има конюгирана хипербилирубинемия и намаляване на протромбиновото време.

Остър алкохолен хепатит

Алкохолният хепатит се характеризира с наличието на области на клетъчна некроза с възпалителен инфилтрат, съставен от полиморфноядрени неутрофилни левкоцити, за предпочитане центробуларни на място. В тези области на некроза хепатоцитите са големи с прозрачна цитоплазма и в тях се наблюдават групи от хомогенен материал, интензивно ацидофилен, с неравномерни граници и перинуклеарно разположение, които се наричат ​​алкохолен хиалин или тела на Mallory и са изградени от агрегация на фибрили с протеинова природа. Тези лезии могат да бъдат свързани със стеатоза, фиброза или цироза.

Алкохолна цироза на черния дроб

Алкохолната цироза, известна като микронодуларна цироза, се характеризира с наличието на регенеративни възли, заобиколени от влакнеста тъкан, които заместват нормалната лобуларна структура (фиг. 3). В началните етапи възлите са еднородни, малки, с диаметър около 3 mm, въпреки че в крайните етапи размерът на възлите се увеличава, наподобяващ макронодуларна цироза като тези от постнекротичната етиология. Цирозата може да бъде свързана с алкохолни лезии на хепатит, които обикновено са по-интензивни в периферията на регенеративните възли.

Фиг. 3. Чернодробна цироза. Наличие на регенеративни възли, разделени от съединителнотъканни прегради.

Между 5% и 15% от пациентите с алкохолна цироза развиват хепатоцелуларен карцином. Причината за неопластична дегенерация не е известна и въпреки че има експериментални доказателства за канцерогенния потенциал на алкохола, възможно е вирусите на хепатит да играят основна роля в развитието на много от тези хепатокарциноми. В този смисъл е забелязано, че съществува тясна връзка между антителата срещу хепатит С и наличието на хепатоцелуларен карцином при всички видове цироза.

Чернодробната фиброза без алкохолни лезии на хепатит, без стеатоза и без цироза не е достатъчно приета клиникопатологична единица. Забелязано е обаче, че има все по-голям брой пациенти с алкохол, които представят увеличение на чернодробния колаген като единствената хистологична лезия. Предполага се, че фиброзата ще зависи от колапса на некротичните зони след алкохолен хепатит, но в момента се счита, че е последица от дълбоки промени в метаболизма на колагена, включително увеличаване на фиброгенезата и намаляване на разграждането.

Клиничните прояви на чернодробна фиброза са по-изразени от тези при пациенти с минимални промени или стеатоза, но по-малко интензивни от тези при алкохолен хепатит. Повечето пациенти имат неспецифични общи нарушения и хепатомегалия. Малък процент от пациентите имат коремна болка или жълтеница. В биологията се откроява умерена хипертрансаминаземия. Точна диагноза може да бъде поставена само чрез чернодробна биопсия.

Хроничен алкохолен хепатит

Алкохолиците от време на време се срещат с чернодробни лезии, подобни на хроничния хепатит с вирусна етиология, но фактът, че те се възстановяват след потискане на приема на алкохол, силно предполага, че причинителят на болестта е алкохолът. Хроничният хепатит, който алкохолиците присъстват, няма определени клинични характеристики и като цяло се открива чрез извършване на чернодробна биопсия. В тези случаи нивата на ALT обикновено са по-ниски от тези, открити при хроничен хепатит С вирус С. По-често се наблюдава увеличаване на съотношението AST/ALT, обема на еритроцитите и по-ниска серумна концентрация на общите протеини и албумин. Тези последни данни биха били следствие от недохранване, свързано с алкохолизъм. Систематичното определяне на антитела срещу вирус С позволява по-добро разграничаване на отговорността на алкохола при тези хронични хепатити.

Простата чернодробна стеатоза има добра прогноза, въпреки че еволюцията може да бъде по-неблагоприятна при онези пациенти, които продължават да пият и също имат други лезии като перивуларна или перипортална фиброза. В някои от тези случаи прогресията до цироза е потвърдена чрез повторение на биопсията. Наскоро беше описано, че пациентите със стеатоза без фиброза, проследявани продължително време, също могат да прогресират до цироза. В тези случаи се вижда, че постоянството на приема на алкохол, интензивността на лезиите при първоначалната биопсия и женският пол са факторите на лошата прогноза.

Непосредствената смъртност от алкохолен хепатит варира между 10% и 25% от случаите, в зависимост от тежестта на пациентите, включени във всяка серия. Лошите прогностични признаци, които водят до висока смъртност през първия месец след поставяне на диагнозата, са хипербилирубинемия по-голяма от 12 mg/dl, протромбинова скорост по-малка от 50%, чернодробна енцефалопатия и бъбречна недостатъчност. Алкохолният хепатит е прецирозна лезия и е доказано, че постоянството на приема на алкохол, степента на чернодробната лезия и женският пол са факторите, които допринасят за развитието на цироза.

Компенсираната цироза на черния дроб при пациенти, които спират да пият, има относително дълга средна кумулативна преживяемост, която може да достигне до 10 години. Лошите прогностични признаци са повишена жълтеница при отсъствие на алкохолен хепатит или екстрахепатална обструкция, наличие на асцит, рефрактерен на диуретично лечение, енцефалопатия, стомашно-чревно кървене поради разкъсване на езофагогастричните варици и прогресираща функционална бъбречна недостатъчност. При пациенти, които са останали стабилни и са имали бързо влошаване на общото състояние, трябва да се има предвид възможността те да са развили хепатокарцином.

При алкохолно чернодробно заболяване трябва да се имат предвид различни възможности за лечение: спиране на алкохола, общи мерки, поредица от предполагаемо специфични терапии, въведени през последните години и чиято ефикасност все още не е установена, и накрая, чернодробна трансплантация (таблица 3) .

При чернодробна стеатоза въздържанието от алкохол обикновено е достатъчно, за да се постигне изчезването на лезиите. При алкохолния хепатит постоянният прием на алкохол играе ключова роля в хода на заболяването, въпреки че някои жени развиват цироза въпреки абстиненцията. При алкохолната цироза, въпреки че ефектът от отнемането е спорен, има изследвания, които показват, че той увеличава преживяемостта и забавя появата на усложнения. Благоприятният ефект от въздържанието при алкохолна цироза ще бъде по-очевиден при изключване на случаите, в които вирусът на хепатит С е истинският виновник на заболяването.

При лечението на алкохолно чернодробно заболяване, особено при тежки форми, които изискват хоспитализация, е от съществено значение да се приложат по-рано серия от общи мерки, които сами по себе си позволяват да се намали непосредствената смъртност на тези пациенти. Често пациенти с алкохолен хепатит се приемат с признаци на дехидратация и недохранване. Рехидратацията, корекцията на хидро-електролитните нарушения и достатъчният прием на калории могат значително да подобрят общото състояние на пациента. Също така е удобно да се прилагат витаминни препарати от комплекс В и витамин К. Правилното лечение на инфекции и други усложнения като асцит, енцефалопатия и стомашно-чревно кървене е важно. И накрая, синдромът на отнемане трябва да бъде предотвратен и лекуван.

През последните години при лечението на алкохолно чернодробно заболяване са изпробвани различни лекарства, много от които вече са изоставени като неефективни, а други все още са в процес на оценка. По схематичен начин ще анализираме отделно лечението на различните образувания, като вземем предвид в коя фаза на алкохолно чернодробно заболяване се използва главно всяко от лекарствата, въпреки че повечето са били използвани както при алкохолен хепатит, така и при цироза и от друга страна, клиничните проучвания при алкохолен хепатит включват пациенти със и без цироза (Таблица 4) .

Възможността чернодробната стеатоза да се превърне в по-сериозни форми на алкохолно чернодробно заболяване стимулира търсенето на специфични лечения за нея. Експериментални проучвания показват, че прилагането на 1500 mg/ден метадоксин (пиридоксол L, 2-пиролидон-5-карбоксилат) в продължение на три месеца на група пациенти с алкохолна чернодробна стеатоза води до по-бързо и по-ясно подобрение в тестовете на черния дроб функция и ултразвукови признаци на стеатоза, отколкото при пациенти с плацебо. Следователно метадоксинът може да бъде полезен при лечението на чернодробна стеатоза, дори при пациенти с определена степен на фиброза.

Лечението на пациенти с лек или умерен алкохолен хепатит се състои само от спиране на алкохола и хранителна подкрепа. Необходими са други лечения при тежък алкохолен хепатит, с един или повече признаци на лоша прогноза и висока незабавна смъртност. Повечето клинични изпитвания при алкохолен хепатит включват относително малък брой пациенти и пациенти с различна тежест, което затруднява сравнението на резултатите. За да се избегне този проблем, най-новите проучвания включват само пациенти с чернодробна енцефалопатия и/или дискриминантна функция въз основа на билирубин и протромбинова скорост по-голяма от 32.

Кортикостероидите са били използвани поради тяхното противовъзпалително действие, способността им да влияят на имунните механизми, които са променени при това заболяване, ефекта им върху хранителния статус и антифиброгенното им действие. Като цяло са проведени тринадесет контролирани проучвания и метаанализите на тези проучвания показват, че те могат да бъдат полезни при пациенти с особено тежък алкохолен хепатит. Този факт изглежда се потвърждава в последните две проучвания, при които прилагането на кортикостероиди на хомогенна група пациенти с тежък алкохолен хепатит успява значително да намали непосредствената им смъртност.

Аминокиселинни добавки

Предвид високата честота на хранителни дефицити при пациенти с алкохолен хепатит, при тяхното лечение са тествани различни терапевтични режими с парентерални или ентерални аминокиселинни добавки. Повечето проучвания показват, че това лечение има благоприятен ефект върху хранителния статус и тестовете за чернодробна функция, макар и без да води до промени в смъртността.

Поради всички тези причини при пациенти с тежък алкохолен хепатит, които нямат противопоказания и ако не се провежда контролирано проучване, се препоръчва лечение с преднизон в доза от 40 mg, прилаган перорално в продължение на четири седмици, последвано от низходящ режим за още две седмици (съответно 20 и 10 mg/ден). Също така е желателно тези пациенти да консумират най-малко 30 kcal/kg и 1 g/kg протеин на ден. За това трябва да се прилагат хранителни добавки и, ако е необходимо, да се установи режим на ентерално или парентерално хранене.

Класически лечението на цироза се състои в спиране на алкохола и лечение на усложнения като асцит, стомашно-чревно кървене, енцефалопатия и инфекции. По-доброто познаване на патофизиологията на това заболяване доведе до въвеждането на нови лекарства с антифиброгенни и/или антиоксидантни свойства. Нито един от тях обаче не се е доказал ефективен по отношение на оцеляването. Те включват колхицин, малотилат, силимарин и фосфатидилхолин.

Резултатите от контролирано проучване бяха публикувани наскоро, като се наблюдава, че прилагането на SAMe (S-аденозилметионин) в продължение на две години подобрява преживяемостта на пациенти с алкохолна цироза, особено тези в детски стадии А и В. Тези обнадеждаващи резултати трябва да бъдат потвърдени.

В момента и след като от години е обект на спорове, трансплантацията на черен дроб при напреднала алкохолна цироза е приета терапевтична опция в повечето центрове и всъщност алкохолната цироза представлява 20% -25% от всички трансплантации. Резултатите при тези пациенти са много добри, по-добри, отколкото при цироза с вирусна етиология, а процентът на рецидивите е относително нисък. За да се получат тези добри резултати, е необходим внимателен подбор на пациентите, който включва изключване на свързаната органична патология, адекватна социална и семейна подкрепа, така че пациентите да са наясно с тяхната зависимост и период на въздържание преди трансплантацията от поне шест месеца.