хинолони

В
В 		В

Моят SciELO

Персонализирани услуги

Списание

  • SciELO Analytics
  • Google Scholar H5M5 ()

Член

  • Испански (pdf)
  • Статия в XML
  • Препратки към статии
  • Как да цитирам тази статия
  • SciELO Analytics
  • Автоматичен превод
  • Изпратете статия по имейл

Индикатори

  • Цитирано от SciELO
  • Достъп

Свързани връзки

  • Цитирано от Google
  • Подобно в SciELO
  • Подобно в Google

Дял

Педиатрична първична помощ

печатна версия В ISSN 1139-7632

Преподобен педиатър Атен Примария В том 19 в № 74 В Мадрид В април/юни 2017 г.

Хинолони в педиатрията

Хинолони в педиатрията

здравен център Bueu. Понтеведра. Испания.

b Здравен център Parador. AlmerÃa. Испания.

c Болница Clinico Universitario Virgen de la Arrixaca. Мурсия. Испания.

Хинолоните са част от семейството на бактерицидни широкоспектърни антибиотици срещу Грам-положителни и Грам-отрицателни микроорганизми. Неговите фармакодинамични и фармакокинетични характеристики дават възможност за лечение на орални инфекции, при които само алтернатива на лечението с парентерални антибиотици. Те са най-често предписваните антимикробни средства в общността и тази прекомерна употреба е довела до увеличаване на бактериалната резистентност. При децата употребата на хинолони е много по-ограничена поради страха от асоциирането му с артропатия, наблюдавано при опити с млади животни. Нашата цел е да предоставим общ преглед на хинолоните, да покажем неговите фармакодинамични и фармакокинетични свойства, представения бактериален спектър, възможните употреби в педиатрията (разрешени и събрани в техническия лист и възможните употреби извън етикета, препоръчани в клиничните насоки и консенсуси) и страничните ефекти при деца. Освен това се преструваме, че предупреждаваме за злоупотребата с тези антибиотици и препоръчваме тяхното рационално използване, както при възрастни, така и при деца, за пациенти с умерено-тежка патология, при които няма друга валидна алтернатива.

Ключови думи: В Хинолони; Фармакодинамични; Фармакокинетика; Антибиотици; Рационално използване на наркотици

ХИМИЧНА СТРУКТУРА И КЛАСИФИКАЦИЯ

1-во поколение: наликсинова, пипемедична, оксолинова, пиромидна, акроксацинова, циноксацинова и розоксацинова киселини. Неговият антимикробен спектър е ограничен до грам-отрицателни.

2-ро поколение: норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин. Те имат по-голям антимикробен спектър срещу грам-отрицателни агенти, а с ципрофлоксацин активността им срещу Pseudomonas aeruginosa се разширява.

3-то поколение (би- и трифлуорирани): левофлоксацин, тосуфлоксацин (не се предлага в Испания), грепафлоксацин и спарфлоксацин (изтеглени от пазара). Те поддържат характеристиките на предишните и разширяват активността си срещу грам-положителни и нетипични бактерии и микобактерии 3, 6 .

4-то поколение (ядро на триазолил-пиролидимил С7): моксифлоксацин, тровафлоксацин (оттеглен за причиняване на чернодробно заболяване), гатифлоксацин (офталмологична употреба) и гемифлоксацин (последните две не са налични в Испания). Те подобряват оралната бионаличност и увеличават активността срещу грам-положителни и анаеробни бактерии 2, 3, 6 .

МЕХАНИЗМИ НА ДЕЙСТВИЕ

В процеса на действие на хинолоните се образува комплекс хинолон-ензим-ДНК, който блокира целия напредък на ензимната система на репликация на ДНК. В резултат на увреждане на бактериалната ДНК, клетъчната смърт настъпва след всяка репликация 5, 6, 7 .

Най-важният механизъм на резистентност е промяната на нейната цел, в някои от субединиците на ДНК-гираза или топоизомераза IV. Резистентността, причинена от тези мутации, се дължи на по-ниския афинитет на хинолона към този комплекс 6, 7. Други механизми са промяната на мембранните порини и свръхекспресията на активни помпи за изхвърляне 3, 6, 7 .

Вероятността бактериите да развият този тип резистентност към хинолони е свързана с интензивността и продължителността на лечението 2, 3, 8, 9 .

При някои щамове на Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter и други Enterobacteriaceae е описана резистентност, кодирана от плазмиди 3. Въпреки че обикновено произвеждат ниско ниво на резистентност към хинолони, понякога те могат да причинят силно устойчиви щамове и да удължат резистентността към други антибиотици 6, 7 .

ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА

Имат бърза абсорбция в стомашно-чревния тракт. Храната не оказва съществено влияние върху усвояването му.

Представят висока бионаличност, в почти всички случаи над 50%, с широк обем на разпределение в органи и тъкани.

Представете ниско свързване с протеини (20-40%), което заедно с широкия си обем на разпределение осигурява широко разпределение по тъкани и течности.

Притежават плазмен полуживот, който варира между 1,5 и 17 часа. Най-новите с по-дълъг полуживот позволяват да се дозират веднъж дневно 6 .

Хинолоните могат да взаимодействат с други лекарства. Концентрацията му може да бъде намалена между 25-90%, ако между 2-4 часа след приложението се приемат продукти, съдържащи катиони, калций, алуминий, магнезий, желязо или цинк, които могат да бъдат част от антиациди, хранителни добавки, минерали, комплекси мултивитамини или сукралфат 6, 12 .

Фармакодинамичните данни показват, че активността на хинолоните зависи от тяхната концентрация и също така показва постнтибиотичен ефект между три и шест часа срещу стафилококи, някои ентеробактерии и Pseudomonas aeruginosa 6, 13 .

Различни проучвания са установили, че елиминационният полуживот на ципрофлоксацин при деца е значително по-кратък, отколкото при възрастни 5, 14. Въпреки това, бебетата имат по-продължителна експозиция в резултат на намален бъбречен клирънс на лекарството 11. Така че може да се наложи, в зависимост от тежестта на заболяването, да се прилага по-често при деца, три пъти на ден, докато при кърмачета и възрастни се препоръчва два пъти на ден 14 .

От друга страна, липсата на перорални формулировки представлява недостатък за използването на флуорохинолони по ентерален път 15 .

ОБХВАТ НА ДЕЙНОСТТА

Както вече споменахме, хинолоните се характеризират с широк антибактериален спектър, особено най-новите. Всички те се характеризират с активност срещу грам-отрицателни аеробни бактерии, особено Enterobacteriaceae, а по-новите разширяват своята активност срещу грам-положителни бактерии. Таблица 2 обобщава антимикробната активност на различните поколения.

Рискът от артропатия с моксифлоксацин не може да бъде адекватно оценен, тъй като доказателствата са ограничени. В някои случаи на деца, лекувани с моксифлоксацин за мултирезистентна туберкулоза в доза 10 mg/kg (Таблица 1), не са установени нежелани ефекти 5 .

Употреби, одобрени от здравните власти (Испанска агенция за лекарства и здравни продукти)

Ципрофлоксацин 12 при деца и юноши:

Бронхопулмонални инфекции при муковисцидоза, причинени от Pseudomonas aeruginosa.

Усложнени инфекции на пикочните пътища и пиелонефрит.

Антракс чрез вдишване: като профилактика след експозиция и като лечебно лечение.

Сериозни инфекции при деца и юноши, когато се сметне за необходимо.

Левофлоксацин 27 и моксифлоксацин 28:

Ефикасността и безопасността при деца и юноши не са установени.

Показания извън етикета, приети в насоки, консенсуси и протоколи за клинична практика

Остеоартикуларна инфекция 32: последният национален консенсус препоръчва левофлоксацин или ципрофлоксацин при остеоартикуларни инфекции, дължащи се на Staphylococcus aureus, устойчив на метицилин и/или тежка алергия към ОІ-лактамични агенти, ако употребата на клиндамицин и ТМР не е възможна.

Туберкулоза (туберкулоза) 34: левофлоксацин и моксифлоксацин като алтернатива при лечението на туберкулоза в случай на: резистентност към рифампицин, при мултирезистентна туберкулоза и като лекарство от втора линия в случай на токсичност.

Световната здравна организация в своето Ръководство за клинична практика за мултирезистентни туберкулози от 2011 г. изброява левофлоксацин, моксифлоксацин и гатифлоксацин като лекарства в схеми от втора линия 5, 35 .

Показания в САЩ.

Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и Американската академия по педиатрия (AAP) поддържат насоки, подобни на тези на Европа 2, 3, 5:

Ципрофлоксацин: Инхалационен антракс, усложнена инфекция на пикочните пътища (ПМИ) и пиелонефрит, причинен от коли, профилактика след експозиция на инхалиран антракс.

Левофлоксацин: профилактика след експозиция на инхалиран антракс.

Ципрофлоксацин: инфекция с aeruginosa или други мулти-устойчиви грам-отрицателни инфекции; остър гастроентерит, дължащ се на Shigella spp., Salmonella spp., E. coli и Campylobacter spp.

Левофлоксацин: инфекция с aeruginosa или други мулти-устойчиви грам-отрицателни инфекции.

Моксифлоксацин: по-възрастна педиатрична популация.

AAP 2, 3 показва, че обстоятелствата, при които флуорохинолоните могат да бъдат полезни, включват тези, при които инфекцията е причинена от патогени, устойчиви на множество лекарства, за които няма безопасна и ефективна алтернатива; или за тези, при които парентералната терапия не е осъществима и не се предлага друго ефективно перорално средство. Подходящите употреби трябва да бъдат ограничени до следното:

Излагането на Bacillus anthracis спрей за намаляване на честотата или прогресирането на заболяването.

ИПП поради аеругиноза или други грам-отрицателни бактерии, устойчиви на множество лекарства.

Хроничен гноен среден отит или злокачествен външен отит, причинен от аеругиноза.

Остър или хроничен остеомиелит или остеохондрит, причинени от аеругиноза (не за профилактика на рани при пробиване на ноктите на ноктите).

Обостряне на белодробно заболяване при пациенти с муковисцидоза, колонизирани от aeruginosa и лечими амбулаторно.

Чувствителни микобактериални инфекции при горните състояния.

Инфекция на стомашно-чревния тракт, причинена от видове, резистентни към множество лекарства: Shigella, Salmonella species, Vibrio cholerae или jejuni.

Потвърден сепсис или бактериален менингит, приписван на организми с in vitro резистентност към лицензирани агенти или при имуносупресирани бебета и деца, при които парентералната терапия с други подходящи антимикробни средства е неуспешна.

Сериозни инфекции, дължащи се на чувствителния към флуорохинолон патоген при деца с тежка алергия към алтернативни агенти.

Наскоро AAP публикува документ, актуализиращ тези препоръки, с малко промени по отношение на горните 36 .

Други възможни индикации

Фебрилна неутропения и ципрофлоксацин или левофлоксацин 5, 14, 37, 38, 39 .

ХИНОЛОНИ ЗА ТОПИЧНА ИЗПОЛЗВАНЕ

В момента в Испания имаме ципрофлоксацин за офталмологична и офталмологична употреба и моксифлоксацин за офталмологична употреба за лечение на конюнктивит и външен отит или оторея, свързани с тимпаностомни тръби 40, 41, 42, 43, 44 .

Нежеланите реакции обикновено са преходни, леки и локални (локално дразнене, екзема, сърбеж, парестезия, дисгевзия).

1. Hersh AL, Gerber JS, Hicks LA, Pavia AT. Поуки от управлението на антибиотици: използване на флуорохинолон в педиатрията. J Pediatric Infect Dis Soc.2015; 4: 57-9. [В Връзки]

2. Комисия по инфекциозни болести. Използването на системни флуорохинолони. Педиатрия. 2006; 118: 1287-92. [В Връзки]

3. Bradley JS, Jackson MA; Комисия по инфекциозни болести; Американска академия по педиатрия. Използването на системни и локални флуорохинолони. Педиатрия. 2011; 128: e1034-45. [В Връзки]

5. Patel K, Goldman JL. Проблеми с безопасността около употребата на хинолон при деца. J Clin Pharmacol. 2016; 56: 1060-75. [В Връзки]

6. Здравей JI. Хинолони. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2003; 21: 261-8 [В линкове]

7. Hooper DC. Флуорохинолони. В: UpToDate [онлайн] [консултиран на 06/08/2017]. Налично на Налично на http://www.uptodate.com/contents/fluoroquinolones [Връзки В]

8. Principi N, Esposito S. Подходящо използване на флуорохинолони при деца. Int J Антимикробни агенти. 2015; 45: 341-6. [В Връзки]

9. Felsenstein S, Orgel E, Rushing T, Fu C, Hoffman JA. Клинични и микробиологични резултати от хинолоновата профилактика при деца с остра миелоидна левкемия. Pediatr Infect Dis J. 2015; 34: e78-84. [В Връзки]

10. Thuo N, Ungphakorn W, Karisa J. Режими на дозиране на перорален ципрофлоксацин за деца с тежко недохранване: популационно фармакокинетично проучване със симулация на Монте Карло. J Антимикробна майка. 2011; 66: 2336-45. [В Връзки]

11. Zhao W, Hill H, Le Guellec C, Neal T, Mahoney S, Paulus S, et al. Популационна фармакокинетика на ципрофлоксацин при новородени и малки кърмачета на възраст под три месеца. Антимикробни агенти Chemother. 2014; 58: 6572-80. [В Връзки]

13. Jensen P, Briales A, Brochmann RP, Wang H, Kragh KN, Kolpen M, et al. Образуването на хидроксилни радикали допринася за бактерицидната активност на ципрофлоксацин срещу биофилмите на Pseudomonas aeruginosa. Pathog Dis. 2014; 70: 440-3. [В Връзки]

14. Bacci C, Galli L, de Martino M, Chiappini E. Флуорохинолони при деца: актуализация на литературата. J Chemother. 2015; 27: 257-65. [В Връзки]

15. Lajoinie A, Valla FV, Kassai B; ЕРЕМИ Груп. Риск от лекарствена грешка при прилагане на ципрофлоксацин перорална суспензия при деца. Eur J Clin Pharmacol. 2015; 71: 769-70. [В Връзки]

16. Ingham BB, Brentnall DW, Dale EA, McFadzean JA. Артропатия, индуцирана от антибактериални кондензирани N-алкил-4- пиридон-3-карбоксилни киселини. Toxicol Lett. 1977; 1:21. [В Връзки]

17. Adefurin A, Sammons H, Jacqz-Aigrain E, Choonara I. Безопасност на ципрофлоксацин в педиатрията: систематичен преглед. Arch Dis Child. 2011; 96: 874-80. [В Връзки]

18. Sendzik J, Lode H, Stahlmannet R. Артропатия, индуцирана от хинолон: актуализация, фокусирана върху нови механистични и клинични данни. Int J Антимикробни агенти. 2009; 33: 194-200. [В Връзки]

19. Sung L, Manji A, Beyene J, Dupuis LL, Alexander S, Phillips R, et al. Флуорохинолони при деца с треска и неутропения. Систематичен преглед на бъдещите проучвания. Pediatr Infect Dis J. 2012; 31: 431-5. [В Връзки]

20. Treggiari MM, Retsch-Bogart G, Mayer-Hamblett N, Khan U, Kulich M, Kronmal R, et al. Сравнителна ефикасност и безопасност на 4 рандомизирани режима за лечение на ранна инфекция с pseudomonas aeruginosa при деца с муковисцидоза. Arch Pediatr Adolesc Med.2011; 165: 847-56. [В Връзки]

21. Chuen YL, Duffy C, Gerbino PG, Stryker S, Noel GJ. Нарушения на сухожилията или ставите при деца след лечение с флуорохинолони или азитромицин. Pediatr Infect Dis J. 2002; 21: 525-9. [В Връзки]

22. Kaguelidou F, Turner MA, Choonara I, Jacqz-Aigrain E. Използване на ципрофлоксацин при новородени: систематичен преглед на литературата. Pediatr Infect Dis J. 2011; 30: e29-37. [В Връзки]

24. Bradley JS, Arguedas A, Blumer JL, SÃez-Llorens X, Melkote R, Noel GJ. Сравнително проучване на левофлоксацин при лечение на деца с пневмония, придобита в общността. Pediatr Infect Dis J. 2007; 26: 868-7. [В Връзки]

25. Noel GJ, Bradley JS, Kauffman RE, Duffy CM, Gerbino PG, Arguedas A, et al. Сравнителен профил на безопасност на левофлоксацин при 2523 деца с акцент върху четири специфични мускулно-скелетни нарушения. Pediatr Infect Dis J. 2007; 26: 879-91. [В Връзки]

26. Bradley JS, Kauffman RE, Balis DA, Duffy CM, Gerbino PG, Maldonado SD, et al. Оценка на мускулно-скелетната токсичност 5 години след терапия с левофлоксацин. Педиатрия. 2014; 134: e146-53. [В Връзки]

30. От Castillo MartÃn F, Baquero Artigao F, от Calle Cabrera, López Robles MV, Ruiz Canela J, Alfayate Miguelez S, et al. Консенсусен документ по етиология, диагностика и лечение на остър отит на средното ухо. Педиатър (Barc). 2012; 77: 345.e1. [В Връзки]

33. NГєÃ ± ez Cuadros E, Baquero Artigao F; Работна група по нетуберкулозна микобактериална инфекция на Испанското дружество по детска инфекциология (SEIP). Препоръки на Испанското дружество по детска инфекциология за диагностика и лечение на нетуберкулозен микобактериален аденит. Педиатър (Barc). 2012; 77: 208.e1. [В Връзки]

35. Насоки за програмно управление на резистентна към лекарства туберкулоза. В: Световна здравна организация [онлайн] [консултиран на 08.08.2017]. Достъпно на http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44597/1/9789241501583_eng.pdf [Връзки В]

36. Джаксън MA, Schutze GE, AAP Комитет по инфекциозни болести. Използването на системни и локални флуорохинолони. Педиатрия. 2016; 138: e20162706. [В Връзки]

37. Greifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, et al. Насоки за клинична практика за използване на антимикробни средства при неутропенични пациенти с рак: актуализация от 2010 г. от Американското общество за инфекциозни болести. Clin Infect Dis. 2011; 52: e56-93. [В Връзки]

38. Noguera JuliÃЎn A, Saavedra Lozano J, NÃêà ± ez Cuadros E. Advanced Pediatric Infectology. SEIP. Барселона: Панамерикана, 2014. [В линкове]

39. Laoprasopwattana K, Khwanna T, Suwankeeree P, Sujjanunt T, Tunyapanit W, Chelae S. Ципрофлоксацин намалява появата на треска при деца с остра левкемия, които развиват неутропения по време на химиотерапия. Pediatr Infect Dis J. 2013; 32: e94-8. [В Връзки]

44. Moraga Llop FA, Cabaà as as Poy MJ. Ръководство за антиинфекциозни средства в педиатрията. 8.ВЄ издание. Мадрид: Ергон; 2014. [В линкове]