Zebrafish (Danio rerio) е нововъзникващ моделен организъм в света на изследванията поради многобройните му предимства в сравнение с класически използваните лабораторни мишки

Споделете статията

Zebrafish (Danio rerio) е нововъзникващ моделен организъм в света на изследванията, поради многобройните му предимства в сравнение с класически използваните лабораторни мишки: те могат да се държат в големи количества в прости съоръжения, имат висока репродуктивна скорост, бърз ембрионален и развитието на ларвите, през първите дни от живота те са напълно прозрачни и лесно се манипулират на генетично ниво (лесно производство на мутантни и трансгенни индивиди). Освен това неговият геном е напълно секвениран от години и има много генетични прилики с бозайниците. Ето защо се използва широко в биомедицината за токсикологични и фармакологични изследвания, невробиология, заболявания от различно естество (мускулна дистрофия, рак, болест на Алцхаймер, Паркинсон, сърдечно-съдови заболявания, тревожност и др.). Но ако нещо наистина революционизира света на научните изследвания днес, това е процесът на стареене и всички фактори, свързани с него. И разбира се, рибата зебра все по-често е на преден план в този тип изследвания.

научим

Все още обаче сме далеч от разбирането на всички фактори, свързани със стареенето. Всъщност нашата имунна система изглежда играе основна роля. При гръбначните животни, RAG1 протеинът играе основна роля в адаптивния имунен отговор, тъй като той е отговорен за генерирането на голямо разнообразие от антитела, които съществуват естествено в организма, както и тези, които се произвеждат специално срещу инфекция или процес на ваксинация. Ето защо е от съществено значение за развитието на правилна имунологична "памет". В допълнение, той също се намесва във формирането на репертоара на рецепторите на Т-лимфоцитите, отговорни за разпознаването на различните патогени и предизвикване на правилен отговор на инфекция.

При бозайниците наличието на мутации в гена Rag1 създава дефицит в адаптивната имунна система и загуба на способността за генериране на лимфоцити. Ето защо тази мутация, когато е хомозиготна, кара хората да страдат от тежък имунодефицит, който увеличава тяхната податливост към всяка инфекциозна болест. Мутацията на този ген при зебра (и вероятно всички риби) не означава повишена податливост към инфекция. Всъщност тези животни са още по-устойчиви на болести от инфекциозен произход, тъй като при липса на адаптационен имунитет те повишават вродения си имунен отговор, тоест първата линия на защита срещу болести и която не изисква производството на антитела. Тази голяма разлика по отношение на бозайниците показва, че въпреки големите прилики между нашата имунна система и тази на рибите, последните имат вродена имунна система, вероятно много по-ефективна от нашата.

Но тази мутация на гена Rag1 при зебра също е свързана с преждевременно стареене на организма. Рибите с дефицит на този ген имат по-кратък полуживот и страдат от типични за възрастта морфологични промени, като влошаване на ретината и черния дроб. Тези свързани с остаряването малформации се произвеждат в резултат на натрупването на това, което е известно като застаряващи клетки, които са тези, които поради невъзможността да се възстанови тяхното увреждане на ДНК, влизат в състояние на латентност, което ги кара да напуснат да се разделят, но да остане в тъканите. Натрупването на този тип клетки води до дефицит на възстановителния капацитет на тъканите и до излишък на възпаление в тях, тъй като въпреки оставането в това състояние на латентност, тези остаряващи клетки са продуценти на големи количества провъзпалителни цитокини, които от своя страна произвеждат повече увреждания на тъканите.

Но защо мутацията в гена Rag1 на зебрата причинява това преждевременно стареене? Има няколко възможности, които се разглеждат. От една страна, излишният вроден имунитет може да генерира провоспалително състояние и оксидативен стрес (производство на кислородни радикали), който уврежда ДНК. Също така, поради естеството на протеина RAG1, който е способен да реже и сглобява ДНК фрагменти, за да произведе пълната гама от антитела, това може да повлияе на способността за възстановяване на други области на клетъчната ДНК. И накрая, дефицитът на този протеин означава, че на гръбначните животни липсват зрели лимфоцити, които са от съществено значение, когато става въпрос за елиминиране на остарелите клетки от тялото. Каквато и да е първата последица от мутацията, тя генерира положителна обратна връзка, която води до повече увреждания на ДНК, повече възпаление и увеличено производство на кислородни радикали. Всички тези фактори, свързани с възрастта, водят до скъсяване на теломерите на хромозомите, основният маркер на стареенето, до намаляване на производствения капацитет на антиоксидантните молекули за противодействие на излишния оксидативен стрес и до намаляване на възстановителните способности на ДНК.

Анализът на метаболома (репертоара на метаболитите на организма) на Rag1 мутантни индивиди и на немутирали индивиди разкрива, че мутантните зебрафи са силно дефицитни в редица метаболити. Но дали дефицитът му в мутантни риби е пряко свързан с преждевременното стареене? Въпреки че антиоксидантните ефекти на тези метаболити вече са били тествани in vitro, за първи път го използваме в жив организъм, за да проучим ефекта му срещу стареенето. Всъщност успяхме да оценим ефикасността на различни съединения, които могат да намалят натрупването на застаряващи клетки и да противодействат на ефектите, свързани с възрастта. Следователно, тези метаболити се постулират като привлекателни съединения за облекчаване на неблагоприятните ефекти, генерирани от времето.