Изследователи от Испания, САЩ и Канада откриват механизма зад най-големия генетичен рисков фактор за затлъстяването. Ключът, посочват те, е в нашия мозък

мишка

По-горе, мишката с инактивиран IRX3 ген, 30% по-тънка от друго нормално животно/природа

В лаборатория в Торонто, Канада, има уникална мишка в света. Никой не би казал, като го погледне, изглежда също толкова бял и обикновен, колкото останалите. Неговата изключителност се откроява само когато е поставена до друга мишка, очевидно същата, но която е много по-дебела. Единствената разлика между тях е инактивиран ген. Само този ген изглежда е отговорен за дебелата мишка с тегло 30% повече, докато невероятната мишка от Торонто остава също толкова слаба и здрава, въпреки че консумира диета, натоварена с мазнини.

III В ТАЗИ НОВИНИ

"Тези мишки са като онези приятели или колеги, които ядат много нездравословна храна и никога не напълняват", казва Чи-Чунг Хуей, изследовател в болницата за болни деца в Торонто. Благодарение на сътрудничеството с испански и американски колеги, техните гризачи помогнаха да се разкрие как действа най-големият генетичен рисков фактор за затлъстяването при хората. Констатацията, публикувана днес в списание Nature, може да има важни последици за изследванията и лечението на затлъстяването, най-голямата епидемия на 21 век в развитите страни.

Отдавна е известно, че има генетичен вариант при хората, който дава на неговия носител средно три килограма средно и повишен риск от затлъстяване. Това е мутация в гена на FTO. Около 16% от европейското население носи и двете копия на варианта на риска, съдейки по проучване, което анализира почти 40 000 души. Големият проблем е, че двата варианта на риска са в област, която не кодира протеини, тоест на теория тя няма никаква функция. Засега никой не беше обяснил как тези мутации допринасят за угояването на индивида, който ги носи.

„Всички животни се раждат от един и същ генен комплект и боклуците от ДНК биха били като чертежи на една или друга грешка“

Текущата работа е разгадала загадката. Вариантите на FTO за затлъстяване са в това, което е известно като ДНК на боклука. До съвсем наскоро тя се смяташе за безполезна, но благодарение на голямо проучване, публикувано през 2013 г., ENCODE, беше показано, че тази ДНК може да бъде също толкова важна, колкото и останалите. Всъщност той може да функционира като проводник, който включва или изключва гени по желание и влияе, може би, на това, че човек наддава, страда от диабет или може да поглъща нездравословна храна, без да напълнява като другите.

„Всички животни се раждат от един и същ генен комплект и боклуците от ДНК биха били като чертежи на една или друга грешка“, обобщава Хосе Луис Гомес-Скармета, изследовател от Андалуския център за биология на развитието и съавтор на изследването. Неговият екип е приложил към мистерията на FTO нова техника, която се появи преди няколко години и известна като улавяне на образуването на хроматин. Тази техника ни позволява да видим как е опакован геномът, много дълга верига от ДНК, която се сгъва многократно върху себе си, за да се побере в ядрото на нашите микроскопични клетки. И по този начин Гомес-Скармета и неговият екип откриха, че вариантите на риска при FTO са в контакт с друг ген, IRX3. По права линия тези два компонента са на разстояние около 500 000 бази или ДНК единици, твърде отдалечени, за да си взаимодействат. Но след като геномът се сгъне, сякаш е топка, двете области в крайна сметка се допират и си влияят. Публикуваната днес работа показва, че нежеланата ДНК във вариантите на гена FTO е като превключвател, който превключва IRX3, истинският виновник за затлъстяването, приписвано преди това на FTO.

Диаграма на това как вариантите на гена FTO (подобрител) включват ген IRX3, причиняващ затлъстяване въпреки разстоянието му в генома./Природа

„Сега вече имаме по-ясна отговорност и осъзнаваме, че сме търсили по друг начин“, обобщава Гомес-Скармета. Неговият екип е показал, че механизмът за включване е наличен при зебрафи, мишки и хора, нещо, което е потвърдено чрез анализ на мозъчни клетки от 135 души. Изследователят посочва, че тази "пионер в Европа" техника за анализ на хроматин вероятно ще разкрие много други скрити взаимодействия в нашия геном в бъдеще.

Генът "мазнини" е в мозъка

И всичко това ни връща към мишката от Торонто. При нормална диета това животно с изключен IRX3 ген тежи 30% по-малко от тези, при които е включен IRX3. Ако преминат към диета с високо съдържание на мазнини, първата не наддава, докато другата наддава два пъти, според изявление от Чикагския университет, който също участва в изследването. Освен това мишката в Торонто има повече кафяви и по-малко бели мазнини, характерни за затлъстяването, борави с глюкоза по-добре и изглежда има защита срещу диабет. И това не е най-доброто.

"В допълнение към идентифицирането на IRX3 като гена на мазнините, сега имаме доказателства, че той контролира невроните в хипоталамуса на мозъка, които регулират кога енергията се изгаря или съхранява", каза Хуей. Проучването показа, че изключването на IRX3 в хипоталамуса на мозъка, региона, който контролира апетита и част от метаболизма, също прави мишките тънки. Това предполага, че този „мастен ген“ работи в мозъка и влияе върху телесното тегло по решаващ начин.

"Нашето проучване предполага, че можем да бъдем по-устойчиви на въздействието на нездравословна храна, ако имаме по-малко активност на IRX3," обяснява Хуей. "Ако можем да разберем как IRX3 работи на молекулярно ниво, може да е възможно в бъдеще да разработим специфични лекарства за модулиране на този ген и да увеличим добрите му качества", добавя той. Всъщност вече има други проучвания, които са подчертали гени, които правят някои хора имунизирани срещу заболявания, свързани със затлъстяването: диабет, сърдечно-съдови заболявания и т.н.

"Нашето проучване предполага, че можем да бъдем по-устойчиви на ефектите на нездравословната храна, ако имаме по-малко активност на IRX3

Разбира се, това е само част от проблема. Повечето случаи на затлъстяване се дължат до голяма степен на лоша диета и малко спорт, неща, които се променят много по-лесно от функцията на ген. По-доброто познаване на генетичния фактор обаче може да помогне да се избегне натрупването на рискови фактори.

„Работата по функционалната характеристика е великолепна и много широка и това, което илюстрира, е голямата сложност на генома, когато става въпрос да се знае как работи“, казва Долорес Корела, изследовател по генетика и затлъстяване, която работи в университета във Валенсия и че той не е участвал в това проучване. Corella подчертава, че взаимовръзката между FTO и IRX3 вече беше спомената преди време, въпреки че не беше възможно да се изясни. Сега пътят напред е отворен, въпреки че все още е много предварителен напредък, подчертава той. „След публикуването на тази основна изследователска работа хипотезата за гена IRX3 става по-подходяща и ние ще я изследваме по-задълбочено при хората, за да предоставим между всички групи повече епидемиологични и експериментални доказателства и да имаме по-големи познания затлъстяването и на неговите регулатори “, заключава.