Какво е MODY и кой го развива?

младежи

Случаите, съобщени през 70-те години, дават възможност да се опише фамилна форма на неинсулинозависим диабет, който се появява преди 25-годишна възраст. Молекулярно-генетичната основа на MODY е призната през 90-те години, от която бързо се разработват генетични диагностични тестове за най-често срещаните подтипове. Най-честите причини за MODY са мутации в гените, кодиращи ензима глюкокиназа (GCK) и ядрените транскрипционни фактори хепатоцитен ядрен фактор 1α (HNF1A) и хепатоцитен ядрен фактор 4α (HNF4A). Във Великобритания те представляват съответно 32%, 52% и 10% от случаите MODY. Преобладаването на подвидовете MODY се различава в различните страни: GCK мутациите се диагностицират по-широко в страни, където кръвната захар се използва като рутинен тест за асимптоматични хора (като Франция, Испания и Италия), докато в развиващите се страни, където тестовете за кръвна захар рядко се правят на случаен принцип най-често диагностицираният е HNF1A-MODY. Към днешна дата фенотипът MODY отговаря на 10 различни генетични мутации

Пациентите с MODY обикновено показват една или повече от следните характеристики: силна фамилна анамнеза за диабет (от всякакъв тип), поява на диабет през второто до петото десетилетие от живота, инсулинова независимост (въпреки че инсулинът е необходим за оптимален контрол), липса на характеристики на инсулинова резистентност и отсъствие на β-клетъчен автоимунитет. Специфичните за MODY генетични подтипове определят клиничното представяне, прогнозата и отговора на лечението.

Разпознаването на MODY е трудно поради относително ниското му разпространение и припокриването на представянето и клиничната картина на MODY и други подтипове на диабета.

Клинични и биохимични прояви на диабет 1 и 2 и често срещани подтипове на MODY
Кадър Диабет тип 1 Диабет тип 2 MODY-GCK MODY/HDF1A-HDF4A
Типична възраст
до диагностика
(години)		 10-30
> 25 Присъства от
раждането,
присъства от
всяка възраст
15-45
Диабетна кетоацидоза често срещани Странно Странно Странно
Инсулинозависим ДА Недей Недей Недей
Семейна история
диабет		 50% младежки диабет 2 Ако се изследва член на семейството, те обикновено имат непоносимост към глюкоза (може да са неизвестни по-рано) 60-90% ¥
Рядко затлъстяване Нечести често срещани Нечести Нечести
Рядка инсулинова резистентност Нечести често срещани Нечести Нечести
Resis ß-клетъчни антитела > 90% Отрицателни Странно Странно
Концентрации на С-пептид Не се открива/
Ела долу		 Нормално/повишено
Нормално Нормално
Оптимално лечение от първа линия Инсулин Метформин Нито един Сулфонилурея

¥ Семейната история често е част от критериите за тестване.

Мутации в гена GCK

Пациентите с GCK-MODY имат повишен праг за започване на глюкозо-стимулирана секреция на инсулин, водеща до лека и стабилна хипергликемия през целия живот, с нива на кръвната захар на гладно от 99 до 144 mg/dL. Голямо наблюдателно проучване показа, че пациентите с GCK-MODY имат хипергликемия след тест за толерантност към глюкоза и техният гликозилиран хемоглобин (HbA1c) обикновено е под 8%. Обикновено пациентите са безсимптомни и хипергликемията се открива случайно, например по време на рутинни тестове за бременност. По този начин, GCK-MODY може да бъде диагностициран на всяка възраст. Данните от наблюдателни проучвания (включително проучване на 95 души с GCK-MODY, които са били изложени на средна хипергликемия в продължение на 50 години) предполагат, че тези пациенти не развиват свързани с диабета микросъдови усложнения. Няма големи дългосрочни проучвания за оценка на макросъдови резултати, но изглежда, че пациентите с GCK мутации имат нормален сърдечно-съдов рисков профил.

HNF1A и HNF4A генни мутации

Пациентите с MODY-HNF1A- и MODY-HNF4A обикновено са нормогликемични в ранна детска възраст, но имат прогресиращ дефект в секрецията на инсулин и диабетът обикновено се диагностицира през второто до петото десетилетие от живота. Терапевтичните изисквания обикновено се увеличават през целия живот и са уязвими към микро- и макро-съдовите усложнения на диабета. Строгият гликемичен контрол и управлението на други рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания са основни аспекти на грижите за тези пациенти.

Как се диагностицира заболяването?

Тестовете за генетична диагностика MODY чрез директно секвениране на гени са широко достъпни. Техниката на секвениране, използвана в диагностичните центрове в Обединеното кралство, има повече от 99% чувствителност за откриване на хетерозиготна генетична основа.

Тестването трябва да се извършва след информирано съгласие, с последиците от положителен или отрицателен резултат. И двата резултата се обсъждат с пациента. Диагностичните и прогностични генетични тестове MODY бяха добре приети от повечето възрастни, но по-малко задоволителни от подрастващите, въпреки предварителните съвети. Вместо да го правят сами, общопрактикуващите лекари могат да предпочетат да насочат пациентите с диабет към местни клинични генетични екипи или диабетолози, за да обсъдят генетичните тестове. Като цяло, преди да се правят генетични тестове, се препоръчва генетично консултативно предсказване (когато лицето няма диабет), особено за деца. Диагностично генетично тестване трябва да се предлага на роднини с диабет на пациенти с MODY.

Характеристики, които трябва да се вземат предвид при оценяване
причините за диабета при младите хора

История
• Продължителност и тежест на симптомите

• История на затлъстяване, хипертония или дислипидемия (показва метаболитен синдром)

• История на заболяването на панкреаса

• Фамилна анамнеза за диабет, подчертавайки възрастта на диагностициране и лечение на роднини

• Семейна или лична история на ранна поява на глухота (свързана с митохондриален диабет) и кистозна бъбречна болест (свързана с мутации на HNF1B)

• Лична или фамилна анамнеза за неонатален диабет или неонатална хипогликемия

Клинични характеристики
• Признаци на инсулинова резистентност като acanthosis nigricans (липодистрофия), централно затлъстяване, дислипидемия

• Признаци, предполагащи други ендокринни нарушения (напр. Болест на Кушинг или акромегалия)

Изследвания
• Измерване на антитела срещу β клетки (антитела срещу глутаминова киселина декарбоксилаза и островни клетки)

• Измерване (серийно) на С-пептида при пациенти, получаващи инсулин

• Биомаркери за специфични видове MODY, като например висока чувствителност на С-реактивен протеин (в момента се използва за изследвания, но който може да бъде използван в клинична употреба

Генетично тестване

Защо диагнозата често се забавя?

В момента тестовете на MODY са до голяма степен косвени. В Обединеното кралство центърът за диагностично тестване има средно закъснение от 13 години от диагностицирането на диабета до установяването на окончателна генетична диагноза при пациенти с MODY и отчете значителни вариации в честотата на препоръчани изследвания за MODY тестове в цяла Великобритания. Също така се изчислява, че повече от 80% от случаите на MODY в тази страна са неправилно диагностицирани като диабет тип 1 или тип 2. Обясненията за тази вариация включват финансови ограничения върху генетичните тестове и разлики в местния клиничен опит в MODY. Знанията и опитът с диабет тип MODY са ограничени извън специализираните центрове и поради това диагнозата MODY рядко се разглежда при повечето пациенти с диабет, за които се полага грижа в първичната помощ.

Може ли да се подобри диагнозата MODY?

Генетичните тестове са твърде скъпи, за да се използват безразборно при всички пациенти с диабет. През 2008 г. бяха издадени насоки за най-добри практики въз основа на диагнозата на мутациите на гените GCK, HNF1A, HNF4A. Тези генетични тестове се препоръчват за хора, които отговарят на специфични клинични критерии: представяне на диабета преди 25-годишна възраст, силна фамилна анамнеза за диабет и доказателства за независимост на инсулина. Степента на недостатъчната диагноза, описана по-горе, показва, че генетичните тестове не се препоръчват рутинно за пациенти, които отговарят на тези критерии. От друга страна, повече от половината от пациентите с потвърдени мутации, които са идентифицирани в европейските страни, не отговарят на клиничните критерии за насочване, така че дори спазването на настоящите насоки ще продължи да губи голяма част от MODY пациенти.

Алгоритъм за диагностика на MODY при пациенти с младежки диабет при възрастни

Кои пациенти с диагноза диабет тип 1 трябва да бъдат насочени за генетично изследване?

MODY пациенти, представени в по-млада възраст, могат да бъдат класифицирани като диабет тип 1 и неподходящо лекувани с инсулин. При диабет тип 1 автоимунното унищожаване на β клетки води до тотален дефицит на инсулин в рамките на 3 до 5 години след диагнозата („период на медения месец“), докато в MODY някои β клетки поддържат своята функция. Препоръчва се обмисляне на MODY при пациенти с доказателства за продължаваща ендогенна секреция на инсулин (напр. Устойчиво производство на С-пептид, използване на ниски дози инсулин ( Какви са пациентите с диагноза диабет тип 2, които трябва да бъдат генетично изследвани?

За разлика от диабет тип 2, пациентите с MODY имат β-клетъчна дисфункция, която обикновено се появява при липса на инсулинова резистентност. Следователно, пациенти с явен диабет тип 2 с непълнолетни ( Какво е лечението на пациенти с MODY?

Няма големи публикувани проучвания, но в малко наблюдателно проучване на 20 пациенти, лекувани с инсулин или перорални хипогликемични средства, не се наблюдава промяна в HbA1c при прекратяване на лечението след диагнозата MODY-GCK. Това, добавено към лекото повишаване на HbA1c, обикновено наблюдавано при MODY-GCK, показва, че лекарствата не подобряват гликемичния контрол в MODY-GCK. Следователно консенсусът е, че при повечето пациенти антидиабетните лекарства могат да бъдат спрени при поставяне на диагнозата.

MODY- HNF1A и MODY- HNF4A

Случайни съобщения, че пациентите с MODY-HNF1A са чувствителни към сулфонилурейни продукти, са потвърдени в рандомизирано, контролирано проучване с напречно сечение, показващо 5-кратно намаляване на кръвната захар на гладно при пациенти с MODY-HNF1A, лекувани с ниски дози гликлазид в сравнение с тези, лекувани с метформин . В последващо наблюдателно проучване пациентите с MODY-HNF4A показват подобна чувствителност към сулфонилурейни продукти. Въз основа на тези резултати препоръчителното лечение от първа линия за пациенти с MODY-HNF1A/HNF4A е сулфонилурейни продукти с ниски дози; Данните от наблюдателни проучвания показват, че пациентите могат безопасно да преминат от инсулин към терапия със сулфонилурея. Казус от 43 пациенти съобщава, че 34 от тях са преминали от инсулин към сулфанилурейно производно след диагнозата MODY-HNF1A и 24 са останали без инсулинова терапия в продължение на 39 месеца, без влошаване на гликемичния контрол. Добрият контрол може да се поддържа в продължение на много години, въпреки че с течение на времето повечето пациенти се нуждаят от инсулин.

Натеглинид намалява острото покачване на кръвната захар след хранене при 15 пациенти с MODY-HNF1A, което предполага, че прандиалните секретагоги служат като полезна алтернативна терапия.

Специален случай 1: деца с хипергликемия

Както вече споменахме, диабет тип 1 може да бъде разграничен от MODY чрез изследване на няколко маркера на заболяването. Първоначалното лечение ще зависи от тежестта на хипергликемията при представянето. При децата MODY е по-често от диабет тип 1, характеризиращ се с асимптоматична хипергликемия. Мутации на GCK са открити при 11-43% от децата с инцидентна хипергликемия. При деца с малко или никакви симптоми, авторите препоръчват генетично тестване (първа последователност на GCK) във връзка със серийно проследяване на кръвната захар. При деца с по-тежка хипергликемия е по-безопасно да започнете лечение с инсулин и да преоцените причините по-късно. Този подход би бил за предотвратяване на ненужно лечение на инсулинова терапия за повечето деца с GCK мутации.

Повечето деца със симптоматична хипергликемия имат диабет тип 1. Въпреки това, децата, които развият диабет преди 6 месеца, е вероятно да имат генетично предразположение, а не автоимунна основа за своя диабет, така че специализираните изследвания са оправдани.

Специален случай 2: бременност

Жените с асимптоматична хипергликемия, вторична на MODY-GCK, могат да имат гестационен диабет, който се открива при рутинни тестове за бременност. Проучване в напречно сечение идентифицира MODY-GCK при 12 от 15 кавказки жени с гестационен диабет, които отговарят на 4 критерия - хипергликемия на гладно извън бременността, лека хипергликемия по време на перорално тестване на глюкозен толеранс, контролиран с диета диабет извън бременността и фамилна анамнеза за диабет. Други изследвания предполагат, че MODY-GCK и MODY-HNF1A обясняват съответно 2-5% и почти 1% от гестационния диабет. Клиничният опит при лечение на пациенти с MODY по време на бременност е ограничен, така че специализираните центрове все още не са постигнали консенсус. Въпреки че инсулинът се използва рутинно от много клиницисти, някои центрове посочват инсулинова терапия за жени MODY-GCK само ако феталното наблюдение предполага развитие на макрозомия и лекуват пациенти с MODY-HNF1A/HNF4A с глибенкламид, ако преди това са контролирали добре кръвната си глюкоза със сулфонилурейни продукти.

Бъдещи стратегии за диагностика на MODY

Наличието на икономически ефективен биомаркер, който може да идентифицира MODY пациенти сред всички пациенти с непълнолетен диабет, вероятно ще подобри степента на диагностициране. Повечето от изследваните досега биомаркери са имали достатъчна чувствителност и специфичност, тъй като могат да бъдат полезни за скринингови проучвания. Напоследък се съобщава, че високата чувствителност на С-реактивния протеин, който е под контрола на транскрипцията от HNF1A, значително намалява при пациенти с мутации на HNF1A в сравнение с пациенти с други видове диабет. Тази констатация е възпроизведена в две големи европейски проучвания на около 1500 пациенти с MODY. Ниски концентрации на този протеин (Превод: Д-р Марта Папонети. Специалист по вътрешни болести

► За достъп до библиографските справки в PDF формат, Щракнете тук

Трябва да влезете в сайта с вашия потребителски акаунт в IntraMed, за да видите коментарите на колегите си или да изразите мнението си. Ако вече имате IntraMed акаунт или искате да се регистрирате, щракнете тук