Репаглинид Алтер 1 mg таблетки
Репаглинид Алтер 2 mg таблетки
Всяка таблетка Repaglinide Alter 1 mg съдържа 1 mg репаглинид.
Всяка таблетка Repaglinide Alter 2 mg съдържа 2 mg репаглинид.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
Репаглинид Алтер 1 mg таблетки са жълти, кръгли и двойно изпъкнали таблетки.
Репаглинид Алтер 2 mg таблетки са розови, кръгли и двойно изпъкнали таблетки.
4.1. Терапевтични показания
Репаглинид е показан при възрастни със захарен диабет тип 2, чиято хипергликемия не може да продължи да бъде контролирана задоволително чрез диета, намаляване на теглото и упражнения. Репаглинид също е показан в комбинация с метформин при възрастни със захарен диабет тип 2, които не се контролират задоволително само с метформин.
Лечението трябва да започне като добавка към диетата и упражненията за намаляване на кръвната захар, свързана с храната.
4.2. Дозировка и начин на приложение
Репаглинид се прилага предпрандиално и дозата се коригира индивидуално за оптимизиране на гликемичния контрол. Освен обичайното самоконтрол от самия пациент на нивото на глюкоза в кръвта и/или урината, лекарят трябва периодично да следи кръвната захар на пациента, за да определи най-ниската ефективна доза за пациента. Освен това нивата на гликиран хемоглобин също са полезни при проследяване на реакцията на пациента към лечението. Необходимо е периодично проследяване, за да се установи неадекватен хипогликемичен ефект при максималната препоръчителна доза (т.е. първична недостатъчност) и загуба на адекватен хипогликемичен ефект след ефективен начален период (т.е. вторична недостатъчност).
При пациенти с диабет тип 2, които обикновено се контролират от диета и които страдат от временна липса на контрол, прилагането на репаглинид за кратки периоди може да е достатъчно.
Дозата трябва да бъде определена от лекаря според нуждите на пациента.
Препоръчителната начална доза е 0,5 mg. Трябва да има седмица или две между фазите на титруване (определя се от отговора на кръвната захар). Ако пациентите са получили друго перорално хипогликемично лекарство, препоръчителната начална доза е 1 mg.
Максималната препоръчителна индивидуална доза е 4 mg, приемани по време на основно хранене. Максималната обща дневна доза не трябва да надвишава 16 mg.
Пациенти в напреднала възраст
Не са провеждани клинични проучвания при пациенти на възраст над 75 години.
Репаглинид не се повлиява от бъбречни заболявания (вж. Точка 5.2).
8% от дозата репаглинид се елиминира чрез бъбреците и общият плазмен клирънс на продукта се намалява при пациенти с бъбречно увреждане. Тъй като пациентите с диабет с бъбречно разстройство имат повишена чувствителност към инсулин, трябва да се внимава при дозиране на тези пациенти.
Не са провеждани клинични проучвания при пациенти с чернодробно увреждане.
Отслабени или недохранени пациенти
При изтощени или недохранени пациенти началните и поддържащите дози трябва да бъдат умерено фиксирани и е необходимо внимателно коригиране на дозата, за да се избегнат хипогликемични реакции.
Пациенти, получаващи други перорални хипогликемични лекарства
Пациентите могат да преминат директно от лечение с други перорални хипогликемични средства към репаглинид. Няма обаче точна зависимост на дозата между репаглинид и други перорални хипогликемични агенти. Максималната препоръчителна начална доза за пациенти, преминаващи към репаглинид, е 1 mg, приета преди основно хранене.
Репаглинид може да се прилага в комбинация с метформин, когато метформин сам по себе си не постига задоволителен контрол на кръвната глюкоза. В този случай дозата на метформин трябва да се поддържа и репаглинид да се прилага едновременно. Началната доза репаглинид е 0,5 mg, приета преди основно хранене, с корекция на дозата според отговора на кръвната глюкоза, както при монотерапия.
Безопасността и ефикасността на репаглинид при деца на възраст под 18 години не са установени. Няма налични данни.
Форма на приложение
Репаглинид трябва да се приема преди основно хранене (т.е. преди хранене).
Дозите обикновено се приемат 15 минути преди хранене и могат да варират от непосредствено преди хранене до 30 минути преди хранене (т.е. преди хранене 2, 3 или 4 хранения на ден). Пациентите, които пропускат хранене (или ядат допълнително хранене), трябва да бъдат инструктирани да пропуснат (или да добавят) доза за това хранене.
В случай на едновременна употреба с други активни вещества, вижте точки 4.4 и 4.5 за оценка на дозата.
4.3. Противопоказания
- Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
- Захарен диабет тип 1, отрицателен С-пептид.
- Диабетна кетоаидоза, със или без кома.
- Тежки нарушения на чернодробната функция.
- Едновременна употреба на гемфиброзил (вж. Точка 4.5).
4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Репаглинид трябва да се предписва само ако нивата на кръвната захар продължават да бъдат трудно контролируеми и симптомите на диабет продължават, въпреки опитите за контрол с диета, физически упражнения и намаляване на теглото.
Ако пациент, стабилизиран с някакво орално хипогликемично лекарство, е изложен на стресова ситуация, напр. напр. треска, травма, инфекция или операция, може да настъпи загуба на гликемичен контрол. В такива случаи може да се наложи спиране на лечението с репаглинид и временно прилагане на инсулин.
Репаглинидът, подобно на други секретори на инсулин, е способен да произвежда хипогликемия.
Комбинация с инсулинови секретагоги
При много пациенти понижаващият глюкозата ефект на пероралните хипогликемични лекарства намалява с времето. Това може да се дължи на прогресия в тежестта на диабета или на намален отговор на продукта. Това явление е известно като вторична недостатъчност, за да се разграничи от първична недостатъчност, при която лекарството не е ефективно при пациент, когато се прилага за първи път. Корекцията на дозата и спазването на диета и упражнения трябва да бъдат оценени, преди да се класифицира пациентът като вторична недостатъчност.
Rep aglinida действа през отделно свързващо място с кратко действие върху β клетките. Употребата на репаглинид в случай на вторична недостатъчност на инсулиновите секретагоги не е изследвана в клинични проучвания. Не са провеждани проучвания за разследване на комбинацията с други секретори на инсулин.
Комбинация с неутрален протамин хагедорн (NPH) инсулин или тиазолидиндиони
Проведени са клинични изпитвания на комбинирана терапия с NPH инсулин или тиазолидиндиони. Съотношението полза-риск обаче все още не е установено в сравнение с други комбинирани терапии.
Комбинация с метформин
Комбинацията от лечение с метформин е свързана с повишен риск от хипогликемия.
Остър коронарен синдром
Употребата на репаглинид може да бъде свързана с повишена честота на остър коронарен синдром (напр. Миокарден инфаркт), вж. Точки 4.8 и 5.1.
Репаглинид трябва да се използва с повишено внимание или не трябва да се използва при пациенти, които приемат лекарствени продукти, които повлияват метаболизма на репаглинид (вж. Точка 4.5). Ако е необходима едновременна употреба, трябва да се извърши внимателно проследяване на кръвната захар и внимателно клинично проследяване.
4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Известно е, че някои лекарства влияят върху метаболизма на репаглинид. Следователно лекарят трябва да вземе предвид възможните взаимодействия.
Данните in vitro показват, че репаглинид се метаболизира предимно от CYP2C8, но също така и от CYP3A4. Клиничните данни при здрави доброволци подкрепят CYP2C8 като най-важния ензим, участващ в метаболизма на репаглинид, като CYP3A4 играе второстепенна роля, но относителният принос на CYP3A4 може да се увеличи, ако CYP2C8 се инхибира. Следователно, метаболизмът и по този начин клирънсът на репаглинид могат да бъдат променени от вещества, които влияят върху ензимите на цитохром Р-450, чрез инхибиране или индукция. Трябва да се обърне специално внимание, когато инхибиторите на CYP2C8 и 3A4 се прилагат едновременно с репаглинид.
Въз основа на данни in vitro, репаглинид изглежда е активен субстрат за поемане на черния дроб (органичен анионен транспортен протеин OATP1B1). Инхибиторните вещества на OATP1B1 могат също да повишат плазмените концентрации на репаглинид, както се наблюдава при циклоспорин (вж. По-долу).
Следните вещества могат да засилят и/или удължат хипогликемичния ефект на репаглинид: гемфиброзил, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, триметоприм, циклоспорин, деферазиронкс, клопидогрел, други антидиабетни лекарства, инхибитори на моноаминооксидазата (МАО), неблокиращи β-блокиращи агенти инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ), салицилати, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), октреотид, алкохол и анаболни стероиди.
Едновременното приложение на гемфиброзил (600 mg два пъти дневно), инхибитор на CYP2C8 и репаглинид (еднократна доза от 0,25 mg) увеличава площта под кривата (AUC) на репаглинид 8,1 пъти и C max 2,4 пъти при здрави доброволци. Полуживотът е удължен от 1,3 на 3,7 часа, което води до възможно увеличаване и удължаване на хипогликемичния ефект на репаглинид и плазмената концентрация на репаглинид за 7 часа се увеличава 28,6 пъти с гемфиброзил. Едновременната употреба на гемфиброзил и репаглинид е противопоказана (вж. Точка 4.3).
Едновременното приложение на триметоприм (160 mg два пъти дневно), умерен инхибитор на CYP2C8 и репаглинид (0,25 mg еднократна доза) повишава стойността на AUC на репаглинид, C max и t ½ (съответно 1,6 пъти, 1, 4 пъти и 1,2 пъти) ) без статистически значим ефект върху нивата на кръвната захар. Тази липса на фармакодинамичен ефект се наблюдава при субтерапевтична доза репаглинид. Тъй като профилът на безопасност на тази комбинация все още не е установен с дози над 0,25 mg за репаглинид и 320 mg за триметоприм, едновременната употреба на триметоприм с репаглинид трябва да се избягва. Ако е необходима едновременна употреба, трябва да се извърши внимателно проследяване на кръвната захар и внимателно клинично проследяване (вж. Точка 4.4).
Рифампицин, мощен индуктор на CYP3A4, но също така и на CYP2C8, действа едновременно като индуктор и инхибитор на метаболизма на репаглинид. Седем дни предварително лечение с рифампицин (600 mg), последвано от едновременно приложение на репаглинид (единична доза от 4 mg) на седмия ден, доведе до 50% по-ниска стойност на AUC (комбиниран ефект на индукция и инхибиране). Когато репаглинид се прилага 24 часа след последната доза рифампицин, се наблюдава AUC на репаглинид с 80% намаление (само индукционен ефект). Поради това едновременната употреба на рифампицин и репаглинид може да наложи коригиране на дозата на репаглинид въз основа на внимателно проследяване на концентрацията на глюкоза в кръвта както при започване на терапия с рифампицин (остро инхибиране), така и след дозиране (смес от инхибиране и индукция), както и на отнемане (само индукция) и до приблизително две седмици след отнемане на рифампин, когато индуциращият ефект на рифампицин вече не е налице. Не може да се изключи, че други индуктори, напр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, жълт кантарион, могат да имат подобен ефект.
Ефектът на кетоконазол, прототип на силни и конкурентни CYP3A4 инхибитори, върху фармакокинетиката на репаглинид е проучен при здрави индивиди. Едновременното приложение на 200 mg кетоконазол увеличава репаглинида (площ под кривата: AUC и C max) с 1,2 пъти, с променени профили на концентрацията на глюкоза в кръвта с по-малко от 8% при едновременно приложение (една доза еднократно 4 mg репаглинид).
Едновременното приложение на 100 mg итраконазол, инхибитор на CYP3A4, също е проучено при здрави доброволци и повишава стойността на AUC с 1,4 пъти. Не се наблюдава значителна промяна в нивото на глюкозата при здрави доброволци. В проучване за взаимодействие при здрави доброволци, едновременното приложение на кларитромицин 250 mg, чрез мощен механизъм на инхибиране на CYP3A4, леко повишава (AUC) на репаглинид с 1,4 пъти и C max с 1,7 пъти и увеличава средното увеличение на AUC на серумния инсулин с 1,5 пъти и максимална концентрация с 1,6 пъти. Точният механизъм на това взаимодействие е неясен.
В проучване при здрави доброволци, едновременното приложение на репаглинид (като единична доза от 0,25 mg) и циклоспорин (многократни дози от 100 mg) повишава AUC и C max на репаглинид съответно с около 2,5 и 1,8 пъти. Тъй като това взаимодействие не е установено с дози, по-големи от 0,25 mg репаглинид, едновременната употреба на циклоспорин с репаглинид трябва да се избягва. Ако комбинацията изглежда необходима, трябва да се извърши внимателно проследяване както на клиничните, така и на нивата на глюкоза (вж. Точка 4.4).
В проучване за взаимодействие със здрави доброволци, едновременното приложение на деферазирокс (30 mg/kg/ден, 4 дни), умерен инхибитор на CYP2C8 и CYP3A4 и репаглинид (еднократна доза, 0,5 mg) води до 2,3-кратно увеличение при системна експозиция на репаглинид (AUC) на контрола (90% CI [2.03-2.63]), 1,6-кратно увеличение на C max (90% CI [1, 42-1,84]) и малко значително намаляване на стойностите на кръвната глюкоза. Тъй като взаимодействието с дози репаглинид по-големи от 0,5 mg не е установено, едновременната употреба на деферазирокс с репаглинид трябва да се избягва. Ако комбинацията е необходима, трябва да се извърши внимателно клинично и кръвно наблюдение на глюкозата (вж. Точка 4.4).
В проучване за взаимодействие със здрави доброволци, едновременното приложение на Clopidogrel (натоварваща доза от 300 mg), инхибитор на CYP2C8, повишена експозиция на репаглинид 5,1 пъти (AUC 0-∞) и продължително приложение (дневна доза от 75 mg) увеличава експозицията на репаглинид 3.9 пъти (AUC 0-∞). Наблюдавано е малко значително намаляване на стойностите на кръвната захар. Тъй като профилът на безопасност на съпътстващата терапия не е установен при тези пациенти, трябва да се избягва едновременната употреба на клопидогрел и репаглинид. Ако е необходима едновременна употреба, трябва да се извърши внимателно проследяване на кръвната захар и внимателно клинично проследяване (вж. Точка 4.4).
Бета-блокиращите лекарства могат да маскират хипогликемични симптоми.
Едновременното приложение на циметидин, нифедипин, естрогени или симвастатин с репаглинид, всички субстрати на CYP3A4, не променя значително фармакокинетичните параметри на репаглинид.
Репаглинид няма значителен клиничен ефект върху фармакокинетичните свойства на дигоксин, теофилин или варфарин в стационарно състояние, когато се прилага на здрави пациенти доброволци. Следователно не е необходимо коригиране на дозата на тези съединения за едновременно приложение с репаглинид.
Следните вещества могат да намалят хипогликемичния ефект на репаглинид: орални контрацептиви, рифампин, барбитурати, карбамазепин, тиазиди, кортикостероиди, даназол, тиреоидни хормони и симпатомиметици.
Когато тези лекарства се прилагат или оттеглят на пациент, получаващ репаглинид, пациентът трябва да бъде внимателно наблюдаван за възможни промени в гликемичния контрол.
Когато репаглинид се използва заедно с други лекарствени продукти, които се секретират предимно от жлъчката като репаглинид, трябва да се имат предвид всички потенциални взаимодействия.
Не са провеждани изпитвания за взаимодействие при деца и юноши.
4.6. Фертилитет, бременност и кърмене
Няма проучвания на репаглинид при бременни жени. По време на бременност трябва да се избягва употребата на репаглинид.
Не са провеждани опити при жени по време на кърмене. По време на кърмене трябва да се избягва употребата на репаглинид.
Данните от изследвания на животни за ефектите върху ембрионално-феталното развитие и развитието на телетата, както и екскрецията в кърмата са описани в точка 5.3.
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Репаглинид няма пряк ефект върху способността за шофиране или работа с машини, но може да причини хипогликемия.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да вземат предпазни мерки, за да избегнат хипогликемия по време на шофиране. Това е особено важно при онези пациенти, чието възприемане на предупредителните симптоми на хипогликемия е лошо или не съществува или които имат чести епизоди на хипогликемия. При тези обстоятелства трябва да се оцени удобството при шофиране.
4.8. Нежелани реакции
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са промени в нивото на глюкозата, т.е.хипогликемия. Честотата на тези реакции зависи от индивидуални фактори, като хранителни навици, дозировка, упражнения и стрес.
Таблица на нежеланите реакции
Въз основа на опита с репаглинид и други хипогликемични лекарствени продукти са наблюдавани следните нежелани реакции. Честотите се определят като: Чести (≥ 1/100 до
Нарушения на имунната система
Нарушения на метаболизма и храненето
Хипогликемична кома и хипогликемична загуба на съзнание