Actas Dermo-Sifiliográfica е официалното издание на Испанската академия по дерматология и венерология (AEDV). Actas Dermo-Sifiliográfica, основана през 1909 г., е най-старото от месечните медицински списания, публикувани в Испания. През 2006 г. той беше индексиран в базата данни Medline и се превърна в един от най-актуалните и модерни средства за изразяване на испанската медицина. Всички статии са подложени на строг процес на партньорска проверка и внимателна редакция, както литературна, така и научна. Заедно с класическите раздели на Оригинали и клинични случаи се открояват Прегледите, Случаите за диагностика и Преглед на книги. В обобщение, Actas Dermo-Sifiliográfica представлява важна публикация за тези, които трябва да бъдат в течение на всички аспекти на испанската и световната дерматология.

Индексирано в:

Medline, IME, Embase/Excerpta Medica, Embase, Toxline, Абстракти на кабината, Здраве на кабината, Осветени от рак NIm, Serline: Biomed, Bibliomed, Pascal, Scopus, IBECS

Следвай ни в:

CiteScore измерва средния брой цитати, получени за публикувана статия. Прочетете още

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

  • Обобщение
  • Ключови думи
  • Резюме
  • Ключови думи
  • Въведение
  • Обобщение
  • Ключови думи
  • Резюме
  • Ключови думи
  • Въведение
  • Сигнален път на таралеж
  • Молекулни промени в базално-клетъчния карцином
  • Мутации в изгладени
  • Мутации в гена p53
  • Молекулен модел на експресия при базално-клетъчен карцином
  • Клинични изпитвания с визмодегиб
  • Фаза I клинично изпитване
  • Фаза II клинични изпитвания
  • Vismodegib в специални ситуации
  • Визмодегиб и бременност
  • Визмодегиб при педиатричната популация
  • Визмодегиб в гериатричната популация
  • Механизми на устойчивост на визмодегиб
  • Използване на визмодегиб при други тумори
  • Промяна в сигналния път на таралежа при други тумори
  • Завършеност
  • Етични отговорности
  • Защита на хора и животни
  • Поверителност на данните
  • Право на поверителност и информирано съгласие
  • Конфликт на интереси
  • Библиография

dermo-sifiliográfica

Vismodegib е първият селективен инхибитор на сигналния път на таралежа, одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за лечение на локално напреднал и метастатичен базално-клетъчен карцином (Erivedge, Genentech, януари 2012 г.). Това лекарство се свързва и инактивира изгладените 7-трансмембранни рецептори (SMO), забавяйки активирането на свързания с глиома онкоген (GLI) фамилия на транскрипционни фактори, потискайки пролиферацията и растежа на тумора. Публикувани до момента проучвания оценяват ефикасността на визмодегиб въз основа на клинични и рентгенологични критерии, но имаме малко информация относно молекулярната основа, която оправдава доказаната клинична ефикасност на лекарството. Този преглед се опитва да предостави актуални данни относно сигналния път на таралежа, данни за клинични изпитвания, проведени с визмодегиб при лечението на базално-клетъчен карцином и използването му при други видове тумори.

През януари 2012 г. vismodegib (Erivedge, произведен от Genentech) стана първият селективен инхибитор на сигналния път на таралежа, одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата за лечение на локално напреднал и метастатичен базално-клетъчен карцином. Лекарството селективно се свързва със Smoothened, 7-спирален трансмембранен рецептор, като по този начин инхибира активирането на транскрипционни фактори от свързаното с глиома семейство онкогени и потиска пролиферацията и растежа на тумора. Публикувани досега проучвания оценяват ефикасността на визмодегиб според клиничните и рентгенологични резултати, но има малко информация за молекулярните механизми, подкрепящи доказаната клинична ефикасност на лекарството. Този преглед ще обхване последните данни за сигналния път на таралежа и данни от клинични проучвания с визмодегиб при лечението на базално-клетъчен карцином и ще обмисли използването му при други видове тумори.

Базално-клетъчният карцином (BCC) е най-често срещаният кожен тумор с прогнозна годишна честота от 0,1–0,5% 1. Съставлява 80% от немеланомния рак на кожата.

Съществуват множество терапевтични алтернативи в зависимост от вида, местоположението на тумора и характеристиките на пациента, които включват електрокоагулация, кюретаж, криотерапия, локален имиквимод, фотодинамична терапия, хирургия и лъчетерапия. В някои случаи обаче CBC е особено агресивен и може да доведе до метастази 2. Досега терапевтичните препоръки за тумори, които са невъзстановими, метастатични или недостъпни за лъчетерапия, се състоят в прилагане на химиотерапия, основана на използването на платина, 5-флуорацил, винкристин, етоксид, блеомицин, метотрексат, циклофосфамид и доксорубицин, самостоятелно или в комбинация или Ако това не е възможно поради наличието на свързани съпътстващи заболявания или неблагоприятни ефекти, прилагането на палиативно и поддържащо лечение. Въпреки че Pfeiffer et al. публикува, че цисплатинът е най-ефективното химиотерапевтично средство, други автори са открили равни или по-ефективни терапевтични възможности като комбинацията от винкристин, блеомицин и преднизолон 3 .

В близко бъдеще тези локално напреднали случаи, които не подлежат на хирургично лечение или лъчетерапия, могат да бъдат контролирани с vismodegib, инхибитор на сигналния път на таралежа (Hh).

Сигнален път на таралеж

Първите статии, свързани с Hh пътя, се появяват с идентифицирането на закърпения рецептор (PTCH) по време на ембриогенното изследване на плодовата муха Drosophila melanogaster 4. Пътят Hh изглежда решаващ за нормалното ембрионално развитие на дрозофилата, определяйки сегментната полярност и нейната нормална морфологична структура.

Binns et al. публикувана няколко години преди епидемия от циклопия при овцете, която се състои от развитие на вродени дефекти, характеризиращи се с липса на лицеви структури по средната линия и неделим преден мозък (холопрозенцефалия) 5. Етиологията на тази малформация е в поглъщането на растението лилия, наречено Veratrum californicum по време на бременност, което съдържа алкалоиден стероид, наречен циклопамин 6,7. Години по-късно пряката роля на циклопамина като инхибитор на Hh пътя беше демонстрирана чрез директно блокиране на един от компонентите на този път, наречен Smoothened (SMO) 8. Въпреки това, въпреки че беше много важен агент за изследване на Hh сигналния път в предклинични модели, ниската му орална бионаличност и киселинната му чувствителност доведоха до развитието на други синтетични и полусинтетични производни с потенциал за перорално приложение 9 .

Активиране на пътя на таралежа (Hh).

Както сме коментирали по-рано, Hh пътят се инактивира по време на възрастен живот и остава функционален само в стволовите клетки, кожата и космените фоликули. Проучванията in vitro и in vivo показват как анормалното реактивиране на Hh пътя би активирало гени, които насърчават клетъчната пролиферация, което води до различни видове тумори като медулобластом, рабдомиосарком, меланом, панкреас, гърда, бял дроб, черен дроб, стомах и CBC 16.17. Следователно инхибирането на GLI транскрипционните фактори се предлага като нововъзникващо и обещаващо терапевтично оръжие за различни видове тумори.

Механизмите, чрез които може да настъпи увеличаване на активирането на Hh пътя, са основно 2. От една страна, има увеличаване на експресията на Hh лигандни протеини, което директно води до увеличаване на сигнализирането. От друга страна, генетичните промени в PTCH1 и SMO, които пораждат конститутивно активирани рецептори, също ще означават увеличаване на сигналната трансдукция през този път.

Молекулни промени в базално-клетъчния карцином

В случай на придобити CBC, тези мутации в двата алела са причинени от постнатални обиди, като UV лъчение, рентгенови лъчи, химическа канцерогенеза или случайни генетични промени. За разлика от това, при пациенти с SNB има по-голяма чувствителност към туморогенеза, тъй като една от мутациите се наследява в зародишната линия и изисква само придобита мутация в другия алел, за да настъпи загуба на хетерозиготност. Що се отнася до мутациите в PTCH, мутации са открити в 3 тумора, всеки в различен екзон на гена. В един случай мутацията води до заместване на аминокиселина, в друг - поява на стоп-кодон, а в третия - загуба на четене. Тези мутации не са тези, които са характерни за излагането на слънце и са предизвикани от UV.

В случай на пациенти с SNB, мутации са идентифицирани в 8 екзона при 13 от 86 пациенти. Най-често срещаните мутации са мутации при загуба на кадрите, водещи до генетични продукти с преждевременно прекратяване.

Мутации в изгладени

Според предложения модел на инхибиране на SMO от PTCH в присъствието на Sh, SMO може да бъде в активна форма само при липса на Sh. За разлика от това, наличието на соматични глупости, активиращи мутации в SMO гена, е идентифицирано при пациенти със спорадична BCC, което води до SMO, действащ като онкоген. За да проверят онкогенния потенциал на SMO, Xie et al. установи, че свръхекспресията на мутирал SMO в епидермиса на трансгенни мишки води до образуването на епидермални изменения, подобни на тези на CBC, с фенотип, подобен на този при трансгенни мишки, които свръхекспресират див Sh 19,21 .

Мутации в гена p53

В допълнение към мутациите в PTCH, мутациите в p53 са често срещани в CBC. В проучване на Ling et al. Изследвани са 22 микродисектирани проби от тумори и съседна здрава кожа, за да се извърши PCR и анализ на секвениране, при който е открита алелна загуба на закърпения локус в 6/8 спорадични BCC и 17/19 наследствени тумори, докато мутации в p53 са били открити във всички спорадични случаи и само в 7/20 наследствени случая. Мутациите, открити в p53 в наследен BCC, включват изолирани нуклеотидни делеции и атипични замествания с двойна база в сравнение с модела на мисенс мутации, индуцирани от ултравиолетова светлина в спорадични случаи. Високата честота на двете мутации и тяхното съвместно съществуване предполага, че генетичните промени в закърпените и p53 гените са важни за развитието на BCC.

Молекулен модел на експресия при базално-клетъчен карцином

В анализа на профила на експресия на гена CBC, извършен от Bonifas et al. 23, в сравнение с нормалната кожа, CBCs изразяват високи нива на иРНК на PTCH1, GLI1, HIP, WNT2B и WNT5a, ниски нива на c-Myc, c-fos и иРНК на WNT4. Тези промени предполагат, че мутациите в Hh пътя играят основна роля в канцерогенезата на CBC. На количествено ниво мРНК на PTCH1, GLI1 и HIP изглежда са най-високите при този тип тумор. HIP генът кодира протеин със способността да свързва Sh с авидност, подобна на PTCH1, така че високите нива на неговата иРНК в CBCs показват, че функцията на този протеин може да бъде ключова в Hh сигналния път при хората.

Клинични изпитвания с визмодегиб

Vismodegib (GDC-0449) е първото лекарство, одобрено от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) от януари 2012 г. за лечение на локално напреднал BCC, което не се дължи на операция или лъчетерапия и за метастатичен BCC (Erivedge, Genentech, януари 2012 г.). Това е молекула, която принадлежи към семейството на 2-арилпиридин и инхибира Hh пътя, като блокира активирането на SMO 3 .

Към днешна дата са публикувани клинично изпитване фаза I и 2 проучвания фаза II относно употребата на визмодегиб при пациенти с напреднал и/или метастатичен BCC (Таблица 1).

Обобщение на клиничните изпитвания, разработени с визмодегиб

Автори Пробна фаза N пациенти с BCC ОтговорСтепен на отговор
НА М RC RP И P НА М
Von Hoff et al. 24 Аз петнадесет 18. 2 (LA) 9 (M) + 7 (LA) 7 (M) + 4 (LA) 2 (M) + 2 (LA) 60% петдесет%
Sekulic et al. 25 II 71 33 13 (LA) 14 (LA) + 10 (M) 43% 30,3%
Tang et al. 26 II 42 пациенти със синдром на Горлин Намаляване на броя на BCC (2 срещу 29) и по-малък брой операции (0,31 срещу 4,4)

CBC: базалноклетъчен карцином; Д: стабилно заболяване; LA: локално напреднал; М: метастатичен; Р: прогресия на тумора; RC: пълен отговор; RP: частичен отговор.

Фаза II клинични изпитвания

Визмодегиб в специални ситуации Визмодегиб и бременност

Висмодегиб се счита за категория D от FDA. В проучвания с плъхове се наблюдава тератогенност при прилагане на 20% от препоръчителната дневна доза за хора, която включва появата на краниофациални аномалии, отворен перинеум и дигитални сливания 27 .

Визмодегиб при педиатричната популация

Ефикасността и безопасността на визмодегиб не са оценени при педиатричната популация при хора. При проучвания с животни са наблюдавани различни отклонения с дози между 20-40% от препоръчителната дневна доза при възрастни, с появата на ранно затваряне на епифизата и отклонения в развитието на зъбните редици 27 .

Визмодегиб в гериатричната популация

Към днешна дата нямаме достатъчен брой пациенти на възраст ≥ 65 години, включени в клинични изпитвания, за да се определят разликите по отношение на фармакокинетиката, безопасността или ефикасността в гериатричната популация. Тъй като повечето метастатични и/или локално напреднали BCC се срещат при по-възрастни пациенти, следва да се извършат допълнителни постмаркетингови проучвания за оценка на тези данни .

Механизми на устойчивост на визмодегиб

Използване на визмодегиб при други тумори Промяна в сигналния път на таралежа при други тумори

През последното десетилетие имаше значителен напредък в разбирането на функциите и механизмите на действие на Hh протеините в развитието на рак. Въпреки че не всички механизми на Hh сигналния път са напълно проучени, очевидно е, че анормалният Hh път благоприятства растежа и разпространението на тумора, като също така увеличава неговата агресивност и честотата на метастази. Следователно инхибирането на Hh пътя е обещаващ и селективен нов подход за лечение на някои напреднали злокачествени заболявания, като BCC и медулобластом, наред с други. Първоначалните клинични изпитвания, проведени с орален SMO антагонист GDC-0449, показват добра ефикасност и безопасност при BCC и медулобластом. Тези предварителни проучвания са поставили основите за използването на тези инхибитори при други видове рак, от които имаме клинично изпитване, публикувано в литературата с обещаващи резултати; Необходим е обаче повече опит, за да може наистина да се оцени неговата дългосрочна ефикасност, времето на приложение и възможната поява на нови неблагоприятни ефекти.

Етични отговорности Защита на хората и животните

Авторите заявяват, че за това изследване не са провеждани експерименти върху хора или животни.

Поверителност на данните

Авторите декларират, че са следвали протоколите на своя работен център за публикуване на данни за пациентите и че всички пациенти, включени в проучването, са получили достатъчно информация и са дали писмено информирано съгласие за участие в споменатото проучване.

Право на поверителност и информирано съгласие

Авторите заявяват, че в тази статия няма данни за пациенти.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси.