Този пълен текст е редактираната и преработена стенограма на конференцията, дадена в рамките на V конгрес по акушерство, детска гинекология и юношество, проведен в Сантяго между 31 август и 2 септември 2006 г. Събитието беше организирано от Чилийското общество по акушерство, Детска гинекология и юношество.
Председател: Дра Памела Оярзън.
Въведение
Таблица I. Резултат от търсенето за нарушения на пубертета (Публикувано, Август 2005 г.)
Забавен пубертет
The забавен пубертет Това е липсата на вторични полови белези, при 2 стандартни отклонения от средната възраст на настъпване на нормалния пубертет в популацията и пола, към който принадлежи индивидът. В практически и хронологичен план за мъжете това е на 14-годишна възраст, когато обемът на тестисите е по-малък от 4 ml, а за женските е на 13-годишна възраст, когато все още няма наличие на телархия. Специална ситуация е пубертетът спря, което съответства на група пациенти, които могат да имат частични или преходни аномалии; започнете пубертета в нормална възраст, но изминават повече от пет години между първия пубертетен признак и пълното развитие на половите жлези при мъжете или началото на менархе при жените.
Забавеният пубертет е честа клинична картина, която се наблюдава при 3% от населението, но има малко проучвания, а съществуващите не са хомогенни при анализа на различните причини за забавен пубертет; също е по-често при мъжете, но и при двата пола най-честият сорт е забавеният пубертет от простия тип, който обикновено е от фамилен или идиоматичен произход и се дължи на конституционно забавяне на растежа и пубертета. 60% от случаите се срещат при мъже и 30% при жени.
Най-честите причини за забавен пубертет са: хронични заболявания, като астма, целиакия, болест на Crohn, първичен хипотиреоидизъм, продължителна глюкокортикоидна терапия, нервна анорексия; и физиологични състояния, които не представляват болест, като забавяне на конституционния растеж и пубертет. Други патологии са редки причини за забавен пубертет, но е голямо постижение да ги познаваме в детайли, тъй като тяхното молекулярно изследване ни позволи да разберем сложния феномен на пубертета; Те включват: нарушения на оста хипофиза-хипоталамус, като синдром на Kallmann и вродени или придобити дефицити на хипофизни хормони; дисморфични синдроми, като синдроми на Noonan и Prader-Willi; аномалии на половите хромозоми, като синдроми на Turner и Klinefelter); и други причини за гонадна недостатъчност, като агенезия на гонада-дисгенезия, хирургия, лъчева терапия, химиотерапия, първична яйчникова недостатъчност, автоимунна гонадна недостатъчност и галактоземия при момичета. Таблица II обобщава причините за забавения и арестуван пубертет.
Таблица II. Основни причини за забавен и спрян пубертет
Генетика на забавен пубертет
- Хипоталамус: GnRH/миграция; дефекти в синтеза и освобождаването на GnRH; промени в лептина и неговия рецептор; промени в транскрипционния фактор.
- Хипофиза: Мутации в GnRH рецептора; нарушения на развитието; нарушения в хормоналната продукция
- Гунадас: Промени в субединиците на FSH и LH; мутации във FSH и LH рецепторите; промени във вътреклетъчните сигнали; промени във функцията и диференциацията.
За да се разберат причините за забавения пубертет, човек трябва да знае генетичните основи, особено следните гени:
- От миграцията на неврони, които произвеждат гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH): KAL ген
- Относно действието на GnRH: GnRH рецепторен ген
- Синтез на гонадотропин: гени на субединицата на гонадотропин
- Действие на гонадотропин: гени за рецептори на гонадотропин.
По отношение на дефекти в миграцията на неврони, продуциращи GnRH, генът KAL се намира в псевдоавтосумичния регион на X хромозомата (Xp22.3); кодира Anosmin-1 и гликопротеина на извънклетъчния матрикс, отговорен за растежа и миграцията на обонятелните и GnRH-продуциращи неврони; Този ген причинява фенотип на синдрома на Kallmann, хипогонадотропен хипогонадизъм, характеризиращ се с аносмия или хипосмия, цепнатина на устната и небцето, вродена глухота, малки мозъчни припадъци, кратка четвърта метакарпална и бъбречна агенезия в 50% от случаите. Генът KAL е разположен върху Х хромозомата и неговата експресия е от основно значение в следните места (което обяснява клиничните прояви): малкия мозък (синкинеция), зрителното ядро (зрителни аномалии), лицевият месинхим (дефекти на средната линия на лицето) и мезометанефро ( бъбречна агенезия). По отношение на дефекти в синтеза и освобождаването на GnRH, не са описани промени, които причиняват някакво заболяване при хората; Мутации в гена Gn RH с рецесивен наследствен хипогонадотропен хипогонадизъм са описани само при експериментални животни, по-специално при плъхове.
Фигура 1 е диаграма на човешкия ген на GnRH рецептор, в която са описани 14 инактивиращи мутации, които могат да обуславят случаи на забавен пубертет (1). Генни мутации на GnRH рецептор са открити при 20% от хипогонадотропните хипогонадизми; Повечето от тези мутации са хетерозиготни и намаляват както свързването на GnRH с неговия рецептор, така и активирането на вътреклетъчни сигнали, което води до силно променливи фенотипове: пълна загуба на функция се наблюдава при мутацията Ala 1290 Asp/Ser 168. Arg, която дава като фенотипни прояви микропенис, крипторхизъм, отсъствие на пубертетно развитие и резистентност към лечение с пулсиращ GnRH; други мутации могат да доведат до лек компромис на функцията, с непълен фенотип на пубертетно развитие, откриваеми базални гонадотропини и умерен отговор на пулсиращ GnRH.
Фигура 1. Мутации в човешкия ген на GnRH рецептор. Всички инактивиращи (1)
По отношение на мутациите и полиморфизмите в гените на алфа и бета субединиците на гонадотропините, е известно, че алфа субединицата е често срещана за лутеинизиращия хормон (LH), фоликулостимулиращия хормон (FSH), хорион гонадотропин (hCG) и тироидстимулиращия хормон ( TSH), така че мутация в тази верига би имала зловещ резултат за пациента. Именно мутациите в бета субединиците за LH и FSH са свързани със забавен пубертет. Има типизиране по отношение на променени нуклеутиди и обмен на аминокиселини; Известно е, че мутацията на LH бета субединица може да причини липса на спонтанно настъпване на пубертета и че когато мутацията е локализирана в екзон 2, има забавяне в началото на пубертета. За бета субединицата на FSH някои мутации в екзон 3 също могат да причинят мъжки хипогонадизъм, с азооспермия и безплодие, а при жените - първична аменорея и безплодие (1).
Генетичната мутация на LH бета субединица е описана само при един мъж, който е имал нормални мъжки гениталии, забавен пубертет, повишени серумни нива на LH и нормален серумен FSH, който се увеличава с възрастта; освен това този пациент е имал намалена сперматогенеза и липса на клетки на Leydig. Когато се провежда стимулационен тест с хорион гонадотропин, се стимулира синтеза на тестостерон и спематогенезата, но плодовитостта не се постига с тази терапевтична методология.
Описани са петима пациенти с мутации на бета субединица на FSH: три възрастни жени и двама мъже, при които този ген е бил разположен на късата ръка, фракция 13 от хромозома 11 (11p13). При жените тази мутация предизвиква първична аменорея, безплодие, липса на гръдна тъкан, забавен пубертет с повишен LH и намален FSH и наличие на нормални надбъбречни жлези. При момчетата се проявява с нормален пубертет, малки тестиси, азооспермия, хипогонадизъм, вторичен при изолиран дефицит на FSH, повишен серумен LH и намален тестостерон. Споменатите случаи са редки ситуации, но те ни позволиха да знаем как тази верига от гени работи в развитието на нормалния пубертет.
Промените в рецепторите на гонадотропин на ниво гонади се дължат на мутации, които се намират на хромозома 2. Първоначално инактивиращи мутации са описани в шест семейства: при жените е имало първична яйчникова недостатъчност, ановулация, първична или вторична аменорея и наличие на първични фоликули. в яйчника; вторичните сексуални характеристики бяха нормални при мъжете, имаше различна степен на сперматогенеза и малки тестиси, въпреки че никой от пациентите не беше азооспермичен, серумният FSH беше умерено повишен и серумният LH беше нормален или умерено повишен.
Най-честата причина за забавен пубертет, освен конституционната, са хроничните заболявания, които могат да доведат до започване на пубертета късно. Има дълъг списък с тези видове заболявания (Таблица III).
Таблица III. Хронични заболявания, причиняващи забавен пубертет
Недохранването, вероятно поради консервационен механизъм, влияе върху производството на инсулин, инсулиноподобен растежен фактор (IGF-1) и лептин и намалява нивата на хормоните на щитовидната жлеза, по-специално Т3 (2). По-подробно, намаляването на инсулина увеличава липолизата и протеолизата, вероятно защото тялото търси форма на компенсация на източника на енергия. Намаляването на синтеза на IGF-1 на чернодробно ниво се компенсира от увеличаването на растежния хормон, но тъй като има спад в рецепторния синтез, това определя картина на устойчивост на растежен хормон и забавяне на растежа, естествено. От друга страна, ако мастната тъкан намалее, има по-малко лептин, което причинява забавен пубертет. Намаленият Т3 се превръща в намаляване на основния метаболизъм, така че този пациент е в ситуация на съхранение в случай на стрес по отношение на храненето (фиг. 2).
Фигура 2. Недохранване и забавен пубертет: патофизиология
Проучване и лечение
При изследването на забавен или арестуван пубертет минималното изследване включва определяне в кръвта на: тиреоидни хормони, LH, FSH, тестостерон или естрадиол, когато е подходящо, пролактин и общи тестове за изключване на хронична патология, като кръвна картина-HSV, CRP, бъбречна функция, плазмени електролити и чернодробен профил. При жените трябва да се има предвид възможността за правене на кариограма; при мъжете това се прави според фенотипа; при момичета също трябва да се направи ехотомография на матката и яйчниците.
След като гореспоменатите патологии бъдат изключени и бъде потвърдено, че това е конституционно забавяне на растежа и пубертета, трябва да се вземе решение дали да се започне лечение или не. Обикновено това е мъж от ученик, който е много загрижен, защото всички негови съученици растат бързо и той все още не е направил пубертета, нито е променил гласа си, нито има брада; Често й се прилагат различни лечения за забавен пубертет, с идеята да стимулира вероятно по-бавен хипоталамус и да задейства хормоналните промени, характерни за пубертета (3). При момичетата тази ситуация е много рядка и детските ендокринолози я виждат малко.
Някои публикации посочват, че някои деца със забавен пубертет ще имат компромис с крайната си височина, тъй като "нямат достатъчно време", за да достигнат височината, която им съответства поради тяхната генетика и се казва, че тази загуба в края на растежа, ще бъде около 2 2,5 cms. Следователно, когато се говори за предписване на употребата на тестостерон на дете, знаейки, че това е полов стероид, който може да повлияе на ранното затваряне на графиките за растеж, е важно да бъде ясно дали употребата му е необходима или не и дали може или не може да бъде вредно. В труд, публикуван през 2003 г Списание за клинична ендокринология, Взети са 64 деца, разделени в група от 23 контролни деца и група от 41 деца, лекувани с тестостерон енантат, в доза от 125 mg интрамускулно, в продължение на три месеца. Височината и възрастта на двете групи са сходни в началото на лечението; стандартните отклонения под средната стойност също бяха сходни и в края на растежа височината на момчетата беше много сходна, така че тези пациенти не бяха увредени от лечение, което им позволяваше да започнат пубертета малко по-рано от очакваното. това би се случило спонтанно (4).
Когато забавеният пубертет се дължи на причина, която предотвратява производството на полови стероиди, е необходимо да се извърши индукцията на пубертета, която сега се е подобрила значително благодарение на наличието на по-качествени естрогени и възможността за използване на различни начини на приложение.
При жените пубертетът може да се предизвика чрез различни методи: конюгирани естрогени от еднокопитен произход, етинил естрадиол, 17 бета-естрадиол и прогестагени, наред с други; Всички методи са валидни според условията на пациента и докато има време на изчакване за всеки от етапите, за да имитират нормален пубертет. Понастоящем етинилестрадиолът е най-евтиният начин за предизвикване на пубертета, така че това е методът на избор в болниците за обществени услуги; Съществуват и други фармацевтични форми, включително кремове, гелове и пластири, които могат да постигнат желания ефект. По принцип трябва да се има предвид, че индукцията трябва да се извърши чрез имитиране на нормален физиологичен пубертет.
При деца в болница Roberto del Rno няма опит в заместването, но с парентерален тестостерон. Маскулинизацията с някои орални тестостеронови препарати е по-малко ефективна за постигане на добро количество мъжка коса, добра мускулна маса и т.н., така че е по-удобно и по-евтино да се прилага парентерален тестостерон, като енантат.
Това предполага, че инхибирането на естрогените при растящите юноши генерира увеличаване на крайната височина; че не всички пациенти със забавен пубертет експлоатират своя вероятен генетичен потенциал за растеж; и това е причината крайният ръст на тези деца да е с няколко сантиметра по-малък.
Препратки
- BPract и Res Clin End Met 2002; 16 (1): 123-138.
- BPract и Res Clin End Met 2002; 16 (1): 73-90.
- Хорм Рез 2003; 60 (suppl 3): 35-48.
- Клинична ендокринология (2003) 58, 267-272.
- Уикман, Лансет 2001; 357: 1743-48.