Въведение
Описани са компонентите на нова парадигма за изследвания, свързани със затлъстяването, и интервенции в областта на общественото здраве, насочени към генериране на хипотези, произтичащи от интердисциплинарна работа, която отчита множество причини, от молекулярна до социална. Целта на този подход е да се разберат причинно-следствените пътища, които са причинили моделите на затлъстяване в популацията, и да се установи къде могат да бъдат приложени интервенции, които обикновено засягат населението. Авторите се фокусират върху механизми, които могат да бъдат полезни, за да се разбере как социално-екологичните фактори взаимодействат с биологичните процеси, които влияят на енергийния баланс. Преглеждат се неврохормонални контроли, епигенетика и микробиологични механизми на чревната флора, които могат да повлияят на риска от затлъстяване.
Неврохормонален контрол
Хомеостатични контроли
Сложните неврохормонални системи, които контролират теглото и затлъстяването, могат да бъдат класифицирани като хомеостатични и нехомеостатични. Лошите хомеостатични механизми осигуряват предимство за оцеляване на хората срещу периодично гладуване. Организмите, които могат ефективно да консумират, съхраняват и съхраняват енергия, могат да оцелеят и да се възпроизвеждат. Въпреки че еволюцията може да е направила избор срещу екстремно затлъстяване, сигналите за отрицателна обратна връзка срещу прекомерен прием са недостатъчни за поддържане на телесното тегло при повечето хора, които имат лесен достъп до приемливи, калорични храни.
Предоставянето на висококалорична диета води до затлъстяване при предразположени животни, които бързо увеличават запасите от мазнини. От друга страна, когато затлъстелите плъхове отслабнат или приемът им на калории е ограничен, те увеличават неврохормоналното шофиране точно както постните плъхове, за да увеличат приема, като същевременно намаляват енергийните разходи в защита на затлъстяването си. След загуба на тегло средният разход на енергия при почивка на хората със затлъстяване е значително и постоянно нисък. Тези фактори се дължат на възстановяването на теглото, което се случва при приблизително 80% до 90% от затлъстелите хора, които са отслабнали.
Сложното взаимодействие на невротрансмитери, хормони и метаболити регулира приема на храна в мозъка. Метаболитните чувствителни неврони в хипоталамуса и други области на мозъка реагират на сигнали от консумация, търсене или съхранение на енергия, включително циркулираща глюкоза, лептин от адипоцити, инсулин, грелин в стомаха, надбъбречни стероиди, YY полипептид в червата, мастни киселини, кетони, лактат, аферентни влакна на блуждаещия нерв и вътрешни невротрансмитери. Хипоталамусните неврони освобождават невротрансмитери, които активират катаболни процеси, като стимулиращ меланоцитите хормон-a [a-MSH], кокаин и регулирана с амфетамин транскрипция [CART], кортикотропин-освобождаващ хормон [00CRH]) или анаболни процеси (например невропептид Y [NPY], протеин Agouti [AGRP], орексини). Невроните в хипоталамуса изпращат много сигнали към хипофизната жлеза, мозъчния ствол, средния и предния мозък. Тези пътища за регулиране на енергийния прием и разход са демонстрирани експериментално в животински модели и чрез функционални техники за невроизобразяване при хора.
Взаимодействието между симпатиковата нервна система и сигналите за лептин е пример за неврохормонална защита срещу затлъстяване. С ограничаване на калориите, симпатиковата активация освобождава глюкоза от запасите на гликоген и мастни киселини в мастната тъкан. Мастната тъкан реагира на симпатиковата активност със значително намаляване на производството на лептин, което намалява енергийните разходи в покой и увеличава апетита, за да попълни мастните резерви. При някои редки синдроми човешкото затлъстяване се свързва с единични генни дефекти в хомеостатичните пътища, включително липса на лептин, дефект на лептинов рецептор, дефицит на проопиомеланокортин (POMC), което води до нарушено производство на MSH и, MSH рецепторни дефекти.
Нехомеостатични контроли
Нехомеостатичните системи насърчават наддаването на тегло чрез отговори на полезните свойства на храната и психосоциални фактори, свързани с храненето. Когато се осигури вкусна, калорична диета, плъховете се хранят далеч извън границите на хомеостазата и развиват екстремно затлъстяване, дори плъхове, предразположени към изтъняване. Колкото по-вкусна е диетата и колкото по-дълго се поддържа, толкова по-висока е степента на затлъстяване.
Организацията и функционирането на човешкия мозък е отражение на факта, че във всички времена на еволюцията, но особено в най-новите, получаването на храна е трудна задача. Възнаграждаващите свойства на храната (стимули, които увеличават стремежа към нейното получаване) участват в „харесването“ за действието на опиоидните рецептори и „желанието“ за действието на допаминовите рецептори. И двата рецептора също медиират пристрастяването. Метаболитните сигнали модифицират прага за откриване на хранителни стимули, поведение, търсещо храна, и сигнали за награда. Хроничният стрес увеличава наградната стойност на храната. Въпреки че подкорковите области стимулират стремежа към ядене, кортикалните области интегрират тези сигнали с научените емоционални сигнали. Тези сигнали могат да доведат до прием над подкорковите нужди на енергийните нужди. Като цяло желанието за ядене е резултат от излишни и сложни системи, които предпазват от глад, но системите изобщо не съвпадат с преобладаващата в развития свят храна и среда.
Влияние на неврохормоналните механизми в затлъстяването и общественото здраве
Анализът на Националното бюро за икономически изследвания изчислява, че премахването на рекламата на ресторанти за бързо хранене за деца би намалило разпространението на затлъстяването с 18%. Някои правителства ограничават телевизионната реклама на продукти за бебешка храна, а някои рекламодатели доброволно ограничават рекламата. Неотдавнашното разпространение на други източници на цифрова медия, включително мобилни телефони, мобилни музикални устройства, широколентово видео, незабавни съобщения, видеоигри, виртуални светове, създадоха „маркетингова екосистема“ за реклама на храни и влиянието й върху потреблението може да стане все по-голямо широко разпространена в бъдеще.
Епигенетика
Животински модели на епигенетика, свързана със затлъстяването
Експериментални проучвания са подлагали животните на диетични, химични и стресови стимули по време на бременност или първите години от живота, които водят до епигенетични промени в генната експресия в зряла възраст. Епигенетичните промени, причинени от някои експозиции, могат да бъдат предотвратени от други агенти. Някои промени в генната експресия продължават през поколенията, когато епигенетичните маркировки не се изтриват напълно по време на образуването на сперматозоиди и яйцеклетки. Няколко проучвания върху животни показват епигенетично влияние върху затлъстяването.
Мишката Agouti (Avy/a) е добре описан модел на епигенетично контролирано затлъстяване. Сред мишки, носещи затлъстял алел 1 (AVY) и мишки с не затлъстял алел 1 (а), тези с недостатъчно метилиране на алел Avy развиват затлъстяване и жълта кожа. Протеините Avy блокират сигналите за ситост на инсулина и лептина в хипоталамуса. Затлъстяването се увеличава чрез множество поколения мишки Avy/a, но допълването на диетата с донори на метил предотвратява това усилване. Консумацията на майката на бисфенол А (BPA), химикал, използван в поликарбонатни пластмаси и епоксидни смоли, намалява метилирането на алела Avy при потомството. Това намаляване на метилирането не е настъпило, когато соевият изофлавон генистеин или метилен донор като фолиева киселина или витамин В12 са добавени към диетата, съдържаща BPA.
Плъховете, чиито майки не консумират достатъчно протеини по време на бременност, намаляват метилирането и имат по-висока експресия на глюкокортикоидни рецептори и активирани рецептори, отколкото пролиферативните пероксизом-а рецептори в черния дроб. Тези промени са свързани с компоненти на метаболитния синдром като хипертония, дислипидемия и инсулинова резистентност. Майките, които получават добавки с фолиева киселина, са хипометилирани и нормализират генната експресия в потомството.
При хората високата реактивност на психологически стрес се свързва със затлъстяването. В модел на стрес в ранна детска възраст, плъховете, които са зле хранени от майките си, развиват преувеличени реакции на стрес и зле хранят собствените си деца; моделът се повтаря през няколко поколения. Лошото родителство увеличава стреса чрез реактивността на метилирането и ацетилирането на гена на глюкокортикоидния рецептор в мозъка, намалявайки производството на рецептори. Инфузията на хистонови деацетилазни инхибитори или „осиновяването“ на деца от добре подхранени майки предотвратява тези промени.При този модел епигенетичният запис на ранните взаимодействия на майките засяга фенотипа през целия живот.
Доказателствата при хората подкрепят епигенетичните механизми на затлъстяването
Някои гени могат да бъдат особено уязвими към епигенетични промени. Метастабилните епилели като алела Avy при мишки са обект на много важни различия в индивидуалното метилиране. Грундирането на гени, за които алелът на родител 1 обикновено се заглушава чрез метилиране, рискува да причини функционални проблеми, ако останалото копие бъде неподходящо заглушено. Два синдрома на рядко човешко затлъстяване, Prader-Willi и Beckwith-Wiedemann, може да са резултат от неподходящо метилиране на отпечатани гени. В момента има голям интерес към намирането на метастабилни епилели и отпечатани гени, които засягат затлъстяването при хората.
Няколко проучвания са изследвали ефектите от специфично излагане на човешки плод или деца. Проспективно проследяващо проучване на 1100 двойки майка-дете от пренаталния период изследва ефекта от различни перинатални експозиции, свързани със затлъстяването на възраст 3 години: пушене преди раждането, прекомерно наддаване на тегло по време на бременност, кърмене под 12 месеца и кратко -срочен сън при детето. Това проучване установи прогресивно увеличаване на риска от затлъстяване с добавяне на всеки рисков фактор. Мета-анализ на проучвания върху кърменето установява ефект на доза-отговор между продължителността на кърменето и намаляването на разпространението на затлъстяването. Всеки месец кърмене до 9 месеца намалява риска от затлъстяване на 3 години при 4% от децата: при деца, които са били кърмени повече от 9 месеца, в сравнение с кърмачета, които са били хранени изключително с адаптирано мляко, относителният риск от наднормено тегло е бил 0,68 . Тези проучвания при хора не включват анализ на специфични епигенетични маркери за генна експресия, но предполагат, че ранната експозиция в живота може да има дълготрайни ефекти върху фенотипа.
Последици от епигенетичните механизми при затлъстяването и общественото здраве
Проспективните проучвания за събиране на биологични проби в ранен живот, като Националното проучване за деца, могат да дадат представа за епигенетичните механизми на затлъстяването при хронични заболявания.
Чревна микрофлора
Разликите в чревната флора могат да обяснят някои от рисковете от затлъстяване. Що се отнася до епигенетичните механизми, доказателствата при хората са оскъдни. Чревната флора се състои от микроорганизми, главно бактерии, които обитават стомашно-чревния тракт. Тези микроби метаболизират други несмилаеми компоненти на диетата. Продуктите от микробния метаболизъм влияят върху количеството абсорбирана енергия. Комбинираният набор от гени на чревни микроорганизми позволява усвояването на прости захари от сложни полизахариди и може да повлияе на съхранението на мазнини, като модифицира активността на липопротеиновата липаза. За изследване на видовете бактерии, РНК последователността е използвана в проби от изпражнения. Разпределението на видовете в чревната флора варира от човек на човек, но повечето анализи, свързани със затлъстяването, се фокусират върху това какъв е делът на 2 основни класа бактерии, Bacteroidetes и Firmicutes, които се различават между хората. Затлъстели и слаби.
Изследвания на микрофлора и затлъстяване при животни
Ефектът на микрофлората върху усвояването на енергия и затлъстяването е демонстриран при мишки. Мишките без микроби имат значително по-малко телесни мазнини от мишките с нормална микрофлора, както и бързо наддаване на тегло след инокулация. За разлика от братята и сестрите си със затлъстяване, мишките, склонни към затлъстяване, имат по-висок дял на гени в своята микрофлора, предназначени да разграждат полизахариди, докато техните изпражнения показват по-голямо количество ферментационни продукти и намаляване на остатъчните калории. Когато чревната флора на затлъстелите и слаби мишки беше трансплантирана в мишки без микроби, хранени с високо съдържание на мазнини и захар, мишките, получили микрофлората на затлъстелите мишки, натрупаха значително повече мазнини от мишките, получили флората на тънки мишки.
Изследвания на микрофлората и затлъстяването при хора
Досега проучванията при хора за ефекта на чревната флора са били наблюдавани и с малки проби. Неотдавнашно проучване на случая-контрол установи, че чревната флора в детството предсказва по-късно тегло. Различни фактори бяха сравнени между 25 деца, записани като новородени и с наднормено тегло на 7-годишна възраст, и децата, контролиращи нормалното тегло, включително пребиотичната добавка, употребата на антибиотици и продължителността на кърменето. Средно децата с наднормено тегло са имали по-малък брой Bifidobacterium spp и по-голям брой Staphylococcus aureus в изпражненията си през детството. Бифидобактериите са доминиращата флора при кърмените бебета и се предполага, че те влияят върху наддаването на тегло чрез нарушен трансфер на микроби в лигавицата на гостоприемника, имунна регулация и възпаление.
Други изследвания са изследвали флората на възрастни със затлъстяване. Изследванията на слаби и затлъстели близнаци откриват голяма вариабилност при бактериите, но група функционални гени винаги присъства при всички участници, независимо от вида на вида. В допълнение към този "основен" микробиом, микробиомът на затлъстелите близнаци съдържа още гени, свързани с метаболизма на липидите и аминокиселините. Малко проучване на проби от изпражнения проследява микрофлората на 12 затлъстели хора, произволно назначени на диети с ниско съдържание на въглехидрати или ниско съдържание на мазнини в продължение на 1 година. На изходно ниво участниците със затлъстяване са имали по-нисък процент на Bacteroidetes и по-висок дял на Firmicutes. По време на проучването делът на Bacteroidetes се увеличава непрекъснато, с намаляване на теглото и при двете диети, особено при нисковъглехидратната диета.
Възможни последици от чревната микрофлора върху затлъстяването и общественото здраве
Други рецензенти предполагат, че от гледна точка на общественото здраве би било желателно да не се оставят интервенции за модифицируеми причини за затлъстяване при интервенции върху чревната флора. С това разумно предупреждение, малък постоянен източник на повишено усвояване на енергия може да има значителен ефект върху затлъстяването сред населението.
През цялата история много култури са използвали полезни микроорганизми за създаване на ферментирали храни, които съдържат живи микроорганизми, способни да променят състава на чревната флора, като кисело мляко, извара и кефир. На пазара се предлагат широка гама от здравни свойства на пробиотиците (непатогенни живи организми) и пребиотиците (потенциално полезни ферментиращи субстрати, обогатяващи червата на организмите). Необходими са още проспективни проучвания за валидиране на тези здравни претенции и за оценка на експериментални промени в чревната флора, които могат да повлияят на затлъстяването. Техниките за генетично секвениране, необходими за извършване на този тип изследвания, бързо се развиват. Националните здравни институти са отделили значителни ресурси за Проекта за човешки микробиоми, за да проучат връзката на чревната микрофлора и други места на организма с болестния процес.
Завършеност
Необходимо е да се изследва проблемът със затлъстяването от гледна точка на връзката между социално-екологичните фактори и биологичните процеси, свързани с енергийния метаболизъм. Ако разберем как затлъстяването е резултат от взаимодействието между клетъчните фактори и социалните фактори, можем да разработим интервенции, които включват молекулярна медицина и социална политика. Контролерите на биологичния потенциал на затлъстяването се запазват еволюционно чрез невробиологични, епигенетични, екологични и чревни микрофлорни механизми. Тези примери показват необходимостта от сътрудничество между изследователи от целия спектър на науката. Целите. Резултатите от изследванията и хипотезите, произтичащи от интердисциплинарна работа, могат да помогнат за разработването на интервенции за предотвратяване или контрол на затлъстяването на множество нива.
♦ Превод и резюме на целите: Д-р Марта Папонети. Специалист по вътрешни болести
→ Препратки в PDF Натисни тук