Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване

Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини

Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове

Продължава публикацията като Ендокринология, диабет и хранене. Повече информация

Индексирано в:

Index Medicus/MEDLINE, Excerpta Medica/EMBASE, SCOPUS, Разширен индекс за научно цитиране, Доклади за цитиране на списания/Science Edition, IBECS

Следвай ни в:

Импакт факторът измерва средния брой цитати, получени за една година за произведения, публикувани в публикацията през предходните две години.

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

  • Ключови думи
  • Ключови думи
  • Въведение
  • Мастната тъкан като ендокринен орган и нейната роля при затлъстяването
  • Действие върху адипогенезата и диференциация на адипоцитите като терапия срещу затлъстяване
  • Ключови думи
  • Ключови думи
  • Въведение
  • Мастната тъкан като ендокринен орган и нейната роля при затлъстяването
  • Действие върху адипогенезата и диференциация на адипоцитите като терапия срещу затлъстяване
  • Терапии, които действат върху разширяването на мастната тъкан и липотоксичността
  • Действие върху апоптозата на адипоцитите
  • Васкуларизация на мастната тъкан като възможна цел на действие при регулиране на нейната маса
  • Ролята на макрофагите при възпаление на мастната тъкан по време на затлъстяване
  • Заключения
  • Библиография

мастна

Следователно затлъстяването се счита за глобален здравословен проблем и въпреки че развитието му зависи от състояние на положителен енергиен баланс, изследването на мастната тъкан, особено на адипоцитите, предлага чудесна възможност да се подходи към метаболитните проблеми, свързани с нея. затлъстяване. Излишната мастна тъкан е придружена от повишен риск от инсулинова резистентност и захарен диабет тип 2. Освен това пациентите със затлъстяване са склонни към развитие на дислипидемия, високо кръвно налягане, коронарна болест на сърцето и инфаркт. Връзката между затлъстяването и тези усложнения е добре установена в епидемиологичната област; обаче механизмите, които го обясняват, не са напълно дефинирани. Към последното трябва да добавим епидемиологичните проучвания, проведени в голям мащаб, в които е потвърдена връзката между индекса на телесна маса и високата честота на някои видове рак 2 .

Терапевтичен потенциал на мастната тъкан за разработване на лекарства срещу метаболитни усложнения, свързани със затлъстяването.

АДИПОЗИРАЙТЕ ТЪКАНЕТО КАТО ЕНДОКРИНЕН ОРГАН И НЕГОВАТА РОЛЯ при затлъстяване

За да можете да действате върху мастната тъкан по терапевтичен начин срещу метаболитните усложнения на затлъстяването, е необходимо да знаете как работи тази тъкан. Основната роля на мастната тъкан е да съхранява триглицериди по време на енергиен прием и да освобождава мастни киселини, когато енергийните разходи надвишават енергийния прием. Въпреки че мастната тъкан се счита за метаболитно неактивна, в момента е известно, че тя контролира енергийния метаболизъм. Тази регулация се осъществява чрез ендокринни, паракринни и автокринни сигнали, които позволяват на адипоцита да регулира собствения си метаболизъм, както и този на други клетки, разположени в мозъка, черния дроб, мускулите или панкреаса 17,18 .

Функциите на адипоцита могат да бъдат класифицирани според три аспекта: първо, приносът му към липидния метаболизъм, който включва съхранението на триглицериди и освобождаването на мастни киселини; второ, адипоцитите катаболизират триглицеридите, за да освободят глицерол и мастни киселини, които участват в метаболизма на глюкозата в черния дроб и други тъкани, и накрая, адипоцитите секретират адипокини, които включват хормони, цитокини и други биоактивни фактори със специфични биологични функции. При условия, при които масата на мастната тъкан не е нормална, възниква дисрегулация на адипокин. Заместването на тези адипокини, които са намалени (адипонектин) 19–21 или инхибирането на тези, които се произвеждат в излишък (резистин) по време на затлъстяване, може да бъде от терапевтична полза 22–24 .

Тези функции означават, че мастната тъкан има важна роля във физиологичните процеси, като развитието и растежа на адипоцитите и енергийната хомеостаза. В допълнение, адипоцитите участват активно в други метаболитни процеси, като ангиогенеза 25, разтваряне и реформа на извънклетъчната матрица 26, метаболизъм на стероиди 27, имунен отговор и хемостаза 28. Следователно можем да кажем, че мастната тъкан трябва да поддържа своята функционалност, което е силно засегнато от затлъстяването.

Можем да класифицираме мастната тъкан на два вида според нейната структура, местоположение, цвят, съдови и функции: бяла мастна тъкан (WAT) и кафява мастна тъкан (BAT). WAT е тъкан par excellence за съхраняване на енергия под формата на триглицериди в липидни капчици в адипоцити, докато BAT съдържа многолокуларни адипоцити или клетки с голям брой липидни капчици. Последният има голям брой митохондрии и неговата специалност е производството на топлина, поради което той контролира енергийните разходи. Въпреки че понастоящем присъствието при хората се обсъжда, НДНТ изглежда присъства само при новородени в непатологични ситуации, за да регулира термогенните процеси 29 .

Разрастването на мастната тъкан в отговор на повишеното търсене на съхранение на липиди може да се случи чрез хиперплазия или хипертрофия на адипоцитите. По време на растежа затлъстяването се увеличава главно чрез хиперплазия. Въпреки това, в зряла възраст способността на преадипоцитите да станат напълно функционално зрели намалява 30. Показано е, че експресията на ключовия регулатор на адипогенезата, PPARγ2, е по-изразена при по-млади пациенти, отколкото при по-възрастни пациенти. Намаляването на експресията на PPARy в мастната тъкан може да улесни натрупването на липотоксични видове в тъкани, различни от мастната тъкан 12,32 и да доведе до митохондриална дисфункция. Въпреки това, адипогенезата при възрастни все още може да се случи, така че нейният неуспех при възрастни индивиди може да допринесе за развитието на метаболитни заболявания 33 .

Резистентността към периферна и чернодробна инсулин е свързана с увеличаване на висцералната мастна маса и размера на адипоцитите 37. Абдоминалната, висцералната или подкожната мастна маса изглежда важна за патогенезата не само на инсулиновата резистентност, но и за появата на дислипидемия, непоносимост към глюкоза, артериална хипертония и сърдечно-съдови заболявания 38. Причините за тази асоциация не са ясни, въпреки че тя се дължи на анатомичните места: висцералната мастна тъкан е по-близо до черния дроб, за да произведе метаболитните му ефекти, или до по-бавната диференциация на висцералните преадипоцити, с по-нисък отговор на действието на TZD 39 . Въпреки че е доказано, че когато се премахне висцералната мазнина, а не подкожната мазнина, чувствителността към инсулин се подобрява 40, това не означава, че подкожната мастна тъкан не участва в тежки метаболитни аномалии, особено когато има наддаване на тегло.

ДЕЙСТВИЕ ВЪРХУ АДИПОГЕНЕЗАТА И ДИФЕРЕНЦИАЦИЯТА НА АДИПОЦИТИТЕ КАТО ТЕРАПИЯ СРЕЩУ ЗАТЪЛВАНЕТО

На пръв поглед инхибирането на диференциацията на адипоцитите изглежда много привлекателна концепция, тъй като прекомерните количества мазнини представляват риск за здравето. Много изследвания, насочени към изследване на диференциацията in vitro, описват специфични начини за инхибиране на адипогенезата 41. Има обаче две основни точки, които отменят ентусиазма за този тип подход. Първо, процесът на адипогенеза е необходим за поддържане на жизнените функции на мастната тъкан; например мастната тъкан помага да се поддържа състояние на инсулинова чувствителност. Това твърдение е потвърдено с миши модели на генерализирана липоатрофия, при които развитието на мастна тъкан се инхибира от ембрионално състояние 42,43. Тези слаби мишки проявяват екстремна инсулинова резистентност, с дефекти в инсулиновата сигнализация в мускулите и черния дроб. Когато мишките получат трансплантация на мастна тъкан от нормална мишка, фенотипът се обръща.

ТЕРАПИИ, КОИТО ДЕЙСТВАТ НА РАЗШИРЯВАНЕТО НА АДИПОЗНАТА ТЪКАНА И ЛИПОТОКСИЧНОСТТА

Подробни проучвания на модели на мишки водят до заключението, че липсата на мастна тъкан причинява отлагане на липиди в черния дроб, мускулите и панкреаса, явление, което е описано като липотоксичност 52,54. Последиците са появата на чернодробна стеатоза и фиброза, инсулинова резистентност и дисфункция на бета-клетките. Триглицеридите и свободните мастни киселини имат отрицателно въздействие върху инсулиновата чувствителност, когато се натрупват в тъкани, различни от мастната тъкан. Два модела, обезмаслената мишка A/ZIP 55 и трансгенната nSREBP1c 43 са липодистрофични животни поради лоша функция на мастната тъкан. И при двата модела е доказано, че липсата на достатъчен брой адипоцити може да навреди. Повечето пациенти с диабет тип 2 обаче не са липодистрофични, а по-скоро затлъстели. Следователно, липодистрофичните миши модели не помагат да се обясни дали границата на разширяване на мастната тъкан може да е причина за метаболитни усложнения по време на затлъстяване или това е явление, свързано с липодистрофия.

Феноменът на разширяване на мастната тъкан може да се приложи при захарен диабет, свързан със затлъстяването, и за да го обясним, е необходимо да се обърнем към модели със затлъстяване на мишки: а) с намалено разширение на мастната тъкан и б) без ограничение в разширяването на мастна тъкан.

Напоследък е доказано, че дори при мишки с наднормено тегло или затлъстели мишки генетичен дефект в разширяването на мастната тъкан може да ускори процеса на инсулинова резистентност. Моделът ob/ob мишка, в който липсва лептин, е изключително затлъстял и устойчив на инсулин. Определянето на ограничение на способността на мастната тъкан да се разширява при ob/ob затлъстели мишки може да увеличи степента на инсулинова резистентност въпреки намаляването на количеството на мастната тъкан. Два примера за модели на мишки, разработени в нашата лаборатория, могат да обяснят този феномен: POKO мишка, с делеция на изоформата PPARγ2 и PLO мишка, с PPARΓ доминираща отрицателна мутация P465L, и двете на фона на ob/ob 56,57. Тези мишки са по-устойчиви на инсулин от ob/ob мишките от много малка възраст, въпреки че имат много по-малко мазнини. Освен това POKO мишката е диабетна и хиперлипемична и се държи като миши модел на липотоксичност.

Феноменът на разширяване на мастната тъкан може да бъде обяснен и от различна гледна точка от тази, спомената по-рано. Възможно е да бъдете затлъстели, без да имате метаболитни усложнения, стига човек да може да увеличи мастната тъкан. Примерът за модел на мишка за това явление е този, който свръхекспресира адипонектин в мастната тъкан на мишка ob/ob 58. Този модел, въпреки че има 50% повече телесно тегло от ob/ob мишките, е чувствителен към инсулин и не натрупва мазнини в черния дроб. Излишните мазнини се произвеждат подкожно, което е по-малко вредно за развитието на метаболитни усложнения и предотвратява притока на мазнини към други тъкани.

ДЕЙСТВИЕ ВЪРХУ АПОТОЗАТА НА АДИПОЦИТИТЕ

Диференциацията на преадипоцитите до зрелите адипоцити е необратима. Една от причините, поради които оборотът е толкова бавен или не съществува, е, че адипоцитите са особено устойчиви на апоптоза 35. Въпреки че механизмите, които обясняват тази резистентност в този тип клетки, не са ясни, това може да бъде обяснено отчасти с много високи концентрации на Akt/протеин киназа В в зрели адипоцити. Освен това антиапоптотичните фактори Bcl-2 и инхибиторният протеин на невроналната апоптоза се увеличават по време на процесите на адипогенеза, осигурявайки устойчивост на клетъчна смърт 62,63. Ограничаването на калориите води до намаляване на мастната маса, но не води непременно до намаляване на броя на мастните клетки. Въпреки това, патологичните състояния, които водят до загуба на мазнини, включват загуба на адипоцити чрез апоптотични механизми. Например в мастната тъкан на пациенти с туморна кахексия са наблюдавани апоптотични процеси. По същия начин процесите на ремоделиране на мазнини във връзка с високоактивната антиретровирусна терапия при пациенти, заразени с вирус на човешка имунна недостатъчност с липодистрофия, също са свързани с апоптотични процеси 64 .

Действието върху човешката мастна тъкан и предизвикването на умерена апоптоза на адипоцитите може да бъде интересен подход за намаляване на броя на мастните клетки, особено когато е свързано с намаляване на приема на калории, за да се избегне натрупването на липиди в други тъкани.

ВАСКУЛАРИЗАЦИЯ НА АДИПОЗНАТА ТЪКАНА КАТО ВЪЗМОЖНА ЦЕЛ НА ДЕЙСТВИЕ В РЕГУЛИРАНЕТО НА МАСАТА МУ

Мастната тъкан проявява известна ангиогенна активност, тоест тя е силно васкуларизирана и нейното разширяване включва образуването на нови капиляри 65. Този тип подход се основава на експерименти за инхибиране на туморния растеж чрез инхибиране на неоваскуларизацията на мастната тъкан. Инхибиторите на ангиогенезата могат да се използват за отстраняване на кръвоносните съдове, които снабдяват мастната тъкан с необходимите хранителни вещества. Възможно е да се покаже, че системното лечение на затлъстели мишки с антиангиогенни агенти предизвиква загуба на бяла мастна тъкан. Тези резултати показват, че е необходима неоваскуларизация за поддържане на мастната тъкан и че може да има постоянен процес на ремоделиране, който да поддържа жизнеспособността на тъканите 66 .

Следователно мастната тъкан при хората може да реагира на антиангиогенни агенти, които понастоящем се разследват за лечение на рак, и са потенциални кандидати във фармакологичните терапии за контрол на адипогенезата, с необходимото внимание, за да се избегне липодистрофия и метаболитен синдром.

РОЛЯТА НА МАКРОФАГИТЕ ВЪЗПАЛЕНИЕТО НА АДИПОЗНИТЕ ТЪКАНИ ПО ВРЕМЕ ЗАТЪЛВАНЕ

Мастната тъкан се състои не само от адипоцити, но съдържа и други видове клетки, като преадипоцити, макрофаги и ендотелни клетки. Тези неадипозни клетки образуват това, което е известно като стромална съдова фракция на мастната тъкан. Макрофагите са получили специално внимание поради ролята им на фактори, които увеличават възпалението на мастната тъкан при затлъстяване [67]. Наскоро беше описано инфилтрирането и натрупването на макрофаги в мастната тъкан на мишки и пациенти със затлъстяване. В допълнение, тези макрофаги са източник на възпалителни фактори, като тумор некротизиращ фактор алфа (TNFα), индуцируем азотен оксид синтетаза, интерлевкин 6 (IL-6) и моноцитен хемотактичен протеин 1 (MCP-1).

В това трябва да се включи, че адипоцитите в състояния на затлъстяване също секретират високи концентрации на серумен амилоид А3 (SAA3), инхибитор на плазминогенен активатор 1 (PAI-1), С-реактивен протеин (CRP), липокалин 24p3, пентраксин 3 и α1 гликопротеин киселина 9 .

Няма съмнение, че определена степен на възпаление на мастната тъкан играе важна роля за инсулиновата резистентност по време на развитието на затлъстяване при хората 68. Тези фактори могат да попречат на инсулиновата сигнализация с действие върху инсулиновия рецептор и инсулиновия рецепторен субстрат 1 (IRS-1). Освен това те произвеждат промяна в експресията на адипокини. Например, експресията на адипонектин е силно податлива на възпалителни процеси. Всеки фармакологичен подход за инхибиране на това селективно възпаление в мастната тъкан би подобрил чувствителността към инсулин; TZD се използват заради техните противовъзпалителни свойства.

Инхибирането на възпалението на мастната тъкан може да доведе до намаляване на системното възпаление. Не е напълно доказано, че тези провъзпалителни фактори са пряката или просто вторична причина за сърдечно-съдови проблеми по време на затлъстяване 69. Действието върху липидния метаболизъм, с промяна в диетата или използване на лекарства, които намаляват концентрацията му, като статини или фибрати, става цел за избягване на атеросклеротични лезии и намаляване на сърдечно-съдовите проблеми. Но в допълнение, намаляването на възпалението би предотвратило прогресирането на вече установената атеросклеротична лезия и би избегнало тотално запушване на артерията или разкъсване на атеромната плака.