Амоксицилин е полусинтетичен пеницилин със спектър на действие по-голям от този на пеницилин G, откъдето идва и името на разширен спектър или широк спектър. Този антибиотик се различава от ампицилина по наличието на единичен хидроксилен радикал в позицията на фениловия радикал. Неговата in vitro активност е подобна на тази на ампицилин, но той се абсорбира по-добре, когато се прилага по букален път, дори представя по-голяма стабилност в кисела среда. Пиковите нива в кръвта са два до два и половина пъти по-високи от тези, постигнати с подобна доза ампицилин, а храната не намалява неговата абсорбция.

амоксицилин

От друга страна, отделянето на амоксицилин с урината е по-голямо от това на ампицилин. Страничните ефекти на амоксицилин са подобни на тези, наблюдавани при ампицилин, въпреки че диарията може да е по-рядка. Що се отнася до антибактериалната му активност, той включва Грам положителни и Грам отрицателни бактерии като Е. coli, някои щамове на Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae и родовете Salmonella и Shigella. Той не е устойчив на пеницилиназа, така че не е ефективен срещу пеницилиназа-продуциращи стафилококи, устойчиви на другите пеницилини.

С въвеждането на амоксицилин през 1972 г., резистентността на някои бактерии към тези антибиотици се увеличава, както на болнично ниво, така и извън болницата. Това накара изследователите да намерят начин да поддържат антибиотика в сила, свързвайки го с инхибитор на ензимите, които са причинили инактивирането на споменатото съединение. Така възниква комбинацията от амоксицилин и клавуланова киселина.

Клавуланова киселина

Клавулановата киселина е вещество, произхождащо от културите на Streptomyces clavuligerus и както споменахме по-рано, тя е инхибитор на бета-лактамазата. Ядрото му е подобно на това на пеницилина, въпреки факта, че оксазолидиновият пръстен е заменил първоначалния си тиазолидинов пръстен. Той има слаба антибактериална активност, но е мощен инхибитор на бета-лактамазите, генерирани от бактерии като: Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae и Bacteroides fragilis.

Инхибиторният капацитет на клавулановата киселина се дължи на структурното сходство, което тя поддържа с пеницилини и цефалоспорини. Инхибиторното действие, което упражнява, е прогресивно и необратимо и има афинитет към бета-лактамазите значително по-голям от този на бета-лактамни антибиотици, което е съществено свойство в добрия инактиватор на самоубийство.

Клавулановата киселина действа по следния начин: тя се въвежда през бактериалната стена, а в случай на грам отрицателни бацили, тя намира бета-лактамази в периплазменото пространство и се свързва с техния каталитичен център, като по този начин предизвиква химическа реакция, която причинява неактивност съединение, ензим-клавуланова киселина, което води до унищожаване на бета-лактамаза и клавуланова киселина, поради което се нарича още инхибитор на самоубийството.

По същия начин клавулановата киселина има свойството да инхибира бета-лактамазите както на Грам положителни, така и на Грам отрицателни бактерии, което й позволява да инхибира главно пеницилиназите, въпреки че действието й върху ензимите, които хидролизират цефалоспорините, е по-ограничено. Клавулановата киселина се абсорбира добре, когато се прилага перорално и може да се прилага и парентерално. Той е комбиниран с амоксицилин
в перорални препарати (аугментин) и с парентерален тикарцилин (timentima).

Асоциацията се свързва между амоксицилин в трихидратна форма и клавуланова киселина като калиева сол (калиев клавуланат), в съотношение съответно 2: 1 и 4 към 1 (125 mg/31,25 mg и 250 mg/62,5 mg). Проучванията in vitro и in vivo са гарантирали, че тази комбинация засилва бактерицидната активност на антибиотика и разширява спектъра му на действие до Грам положителни и Грам отрицателни микроби (Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus Branch ephame, включително тези, които са станали резистентни от образуването на бета-лактамаза
само на амоксицилин.

При разследване на ефекта на стафилококовата бета-лактамаза срещу амоксицилин самостоятелно и срещу комбинацията на амоксицилин с клавуланова киселина в две различни концентрации, беше показано, че когато амоксицилин се изправя самостоятелно, 8 mg/L се разрушават от ензима; обратно, при налична клавуланова киселина има първоначална загуба на амоксицилин, която престава бързо, без допълнително разграждане на антибиотика. Концентрацията на налична клавуланова киселина определя размера на първоначалната загуба.

Увеличаването на концентрацията на клавуланова киселина от 2 до 4 mg/ml увеличава способността й за конкурентно инхибиране и следователно защитните сили на амоксицилин. Други проучвания разкриват защитното действие, което клавулановата киселина оказва върху амоксицилин срещу бета-лактамази на S. aureus и тези на грам отрицателни микроби.

Фармакокинетика на комбинацията амоксицилин/клавуланова киселина

Амоксицилин се абсорбира адекватно от стомашно-чревния тракт и има максимално серумно ниво в рамките на 60 до 90 минути. Приблизително 90% от приложената орална доза се абсорбира чрез определяне на пиково серумно ниво, което е право пропорционално на доставената доза. Клавулановата киселина също се абсорбира правилно от стомашно-чревния тракт и показва пикови серумни нива в рамките на 40 до 120 минути. Когато двете лекарства се използват заедно, те показват ефективни серумни концентрации и имат период на полуживот в същия диапазон, когато всеки се приема поотделно.

В проучване на Witkowsky през 1982 г. беше установено, че кинетиката на амоксицилин и калиев клавуланат обикновено е една и съща след приложение на двете съединения поотделно или в комбинация. Абсорбцията на амоксицилин и клавуланова киселина при възрастни не се влияе от едновременното поглъщане на храна, мляко или антиациди.

Стомашно-чревните разстройства могат да променят фармакокинетиката и на двете лекарства, например при целиакия; съобщава се за намалена абсорбция на амоксицилин при пациенти, страдащи от ваготомия. По отношение на метаболизма и екскрецията, амоксицилин се екскретира чрез урината; след перорална доза процентът на бъбречна екскреция за 6 часа е 50-85%, а за клавуланова киселина е 20-60%.

След приложение на амоксицилин/клавуланова киселина, концентрациите на амоксицилин в урината могат да бъдат 10 пъти по-високи от тези, получени чрез даване на амоксицилин самостоятелно поради защитния ефект на клавулановата киселина срещу разрушителното действие на бета-лактамазите.

Концентрации в тъканите

Амоксицилинът и клавулановата киселина действат много добре в плевралната течност и достигат пикови нива четири и шест часа след перорално приложение, което съответства на 46-91% от серумните нива. В разследване, проведено от Croydon през 1983 г., се стига до заключението, че комбинацията от амоксицилин/клавуланова киселина в размер на 500 mg амоксицилин и 125 mg калиев клавуланат, прониква при ефективни концентрации в перитонеалната течност, плевралната течност и жлъчката.

Изследване на Kitzis (1981) при 11 пациенти, които са показали исхемични, заразени, гнойни язви
и тежки на нивото на краката и вторични по отношение на периферните съдови заболявания, показаха ефикасността при проникване
амоксицилин и клавуланова киселина в гной от язви. Показано е също така, че клавулановата киселина защитава амоксицилин срещу хидролизата му от бета-лактамази. Всички тези изследвания потвърждават благоприятна фармакокинетика за връзката амоксицилин/клавуланова киселина със следните резултати:

• Показва висока степен на абсорбция, която не се влияе от присъствието на храна.
• Клавулановата киселина заедно с амоксицилин не променя качествата му по отношение на неговата абсорбция и бионаличност.
• Получената бионаличност е: амоксицилин 96%, клавуланова киселина 70%.
• Има слабо свързване с протеините: амоксицилин 17%, клавуланова киселина 22%.
• Фармакокинетичните параметри на двата компонента на комбинацията амоксицилин/клавуланова киселина (време на серумен пик, обем на разпределение, бионаличност, скорост на елиминиране) се държат по подобен начин.
• Има отлична дифузия в тъканите и органичните течности.

Оценяваме всички удобства, предоставени от Acta Odontológica Venezolana за любезността на публикуването.
Венецуелски дентален закон об. 40, бр. 3.